【人物与科研】中科院大连化物所周永贵研究组：逆氧杂迈克尔加成反应促进的动态动力学拆分实现2,3-二取代黄烷酮不对称转移氢化

导语

发展简单有效的方法制备具有多个立体中心的手性化合物具有重要意义。由于能够以100%的最大理论产率从消旋的原料出发制备光学纯化合物，动态动力学拆分（DKR）引起了人们的持续关注，并已成为合成复杂手性分子的一类有效方法。通过烯醇化诱导底物外消旋化实现α-取代酮的DKR不对称还原是最为经典的例子之一。然而，α,β-二取代酮的DKR还原构建三个连续手性中心一直是有机合成中的一个挑战。近日，中科院大连化学物理研究所周永贵研究员和余长斌研究员等利用2,3-二取代黄烷酮在碱性条件下能够发生逆氧杂迈克尔加成，从而同时消旋化两个立体中心的特点，实现2,3-二取代黄烷酮的动态动力学拆分-不对称转移氢化反应，成功构建含有三个连续手性中心的黄烷醇衍生物。相关研究成果发表在J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00418）期刊上。

前沿科研成果

逆氧杂迈克尔加成反应促进的动态动力学拆分实现2,3-二取代黄烷酮的不对称转移氢化

从简单易得的起始原料出发制备具有多个立体中心的手性化合物受到化学家的持续关注。动态动力学拆分（DKR）已成为制备手性化合物的重要解决方案之一，能够从容易获得的外消旋原料出发，高效转化为含多个立体中心的目标分子。目前α-取代酮的DKR还原被广泛应用到各种α-取代手性醇的合成中，β-取代酮的DKR还原也被少数课题组报导。然而，α,β-二取代酮的DKR还原一步构建三个连续手性中心仍然是有机合成中的一个挑战。手性黄烷醇衍生物是一类重要的化合物，具有多种不同的生物活性，例如抗病毒、抗菌和抗真菌作用等（图一）。虽然简单手性黄烷醇的合成取得了重大进展，但是含有多个手性中心黄烷醇的合成仍然面临诸多困难。

图1.含有黄烷醇骨架的生物活性分子（来源：J. Org. Chem.）

最近，周永贵课题组报导了2,3-二取代黄烷酮在碱性条件下容易发生逆氧迈克尔加成反应，导致两个立体中心同时发生快速消旋化（ACS Catal. 2021, 11, 12859-12863）。受到这一工作的启发，作者尝试碱性的钌催化体系催化2,3-二取代黄烷酮不对称转移氢化反应，实现了高对映和非对映选择性合成具有三个连续立体中心的手性黄烷醇衍生物（图2）。

图2.钌催化2,3-二取代黄烷酮的不对称转移氢化反应（来源：J. Org. Chem.）

首先，作者使用2,3-二取代黄烷酮1a作为模型底物，Noyori小组发展的钌二胺配合物为催化剂，甲酸/三乙胺作为氢源，通过对溶剂、温度、催化剂和反应时间等条件进行优化，确定最优反应条件为：2 mol% (R,R)-3a作为催化剂，5当量甲酸/三乙胺作为氢源，DMF作为溶剂，反应24小时。能以96%的分离收率，99%的ee值和大于20:1的dr值得到目标产物（图3）。

图3.反应条件优化（来源：J. Org. Chem.）

随后，作者在最优条件下对底物范围进行考察，该反应表现出良好的底物适用性以及官能团容忍性(图4)。底物含有不同的酯官能团均可以高收率和高对映选择性得到目标产物；β-位无论是芳基还是烷基也能够顺利进行；苯环上连有不同取代基时，对反应的立体选择性影响较小。所有底物的非对映选择性均大于20:1。值得一提的是，化合物2u与天然产物Lophirone H的基本骨架相同，这也为合成含黄烷醇骨架的天然产物提供了新的思路。

图4.底物范围（来源：J. Org. Chem.）

为了验证该方法的实用性，作者进一步进行了克级规模实验和产物转化。首先，当底物1a以3.5 mmol规模进行时，活性和对映选择性均能保持。接下来对酯官能团进行不同的转化，四氢铝锂为还原剂，以80%产率，98% ee得到手性二醇化合物4；转移氢化产物2a中的羟基经乙酸酐酯化，以93%的收率和99% ee生成二酯化合物5（图5）。

图5.克级规模实验和产物衍生化（来源：J. Org. Chem.）

为了更加深入地理解反应过程，作者进行了简单的对照实验，在最优反应条件下，分别使用(R,R)-3a或(S,S)-3a两种相反构型催化剂对1a进行不对称转移氢化，分别得到具有相同ee值的相反构型的产物。基于上述实验结果和经典钌催化不对称氢化的机理，作者提出了可能的反应途径。首先，在碱性条件下，2,3-二取代黄烷酮1a通过逆氧杂迈克尔加成进行快速消旋化，得到四种不同构型的异构体。其中异构体(2R,3R)-1a与催化剂结合时避免了配体中的苯环与底物之间不利的空间相互作用，优先得到手性产物(2R,3S,4R)-2a（图6）。

图6.可能的反应过程（来源：J. Org. Chem.）

总结：

作者利用黄烷酮底物在碱性条件下发生逆氧杂迈克尔加成而快速消旋化的特点，成功使用动态动力学拆分的策略实现了2,3-二取代黄烷酮的不对称转移氢化，一步构建三个连续手性中心。该策略为多取代手性黄烷醇的高效合成提供了新的方法，也为一步构建多个立体中心的手性分子提供了新思路。

中科院大连化学物理研究所2020级硕士研究生谢庆贤为论文第一作者，余长斌研究员和周永贵研究员为论文的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（21871255、21690074）和中国科学院王宽诚教育基金（GJTD-2020-08）的大力支持。

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周永贵研究员简介

周永贵，男，1970年生于湖北省钟祥市。现任中国科学院大连化学物理研究所研究员，博士生导师，手性合成研究组组长，精细化工研究室主任。1989至1993年在淮北煤炭师范学院化学系获得学士学位。1999年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，导师为戴立信院士和侯雪龙研究员。1999至2002年在美国宾州州立大学从事博士后研究，导师为张绪穆教授。目前主要研究领域为均相不对称催化和生物活性含氮化合物的全合成。主要包括芳香化合物的不对称氢化、新型不对称催化体系的设计与应用及这些新方法学在天然产物和手性药物合成中的应用。发表研究论文220余篇，H-因子为56。2011年获国家自然科学杰出青年基金，2012年获“中国化学会青年手性化学奖”，2016年入选“万人计划”领军人才。2016年获得辽宁省自然科学一等奖。

余长斌研究员简介

余长斌，中国科学院大连化学物理研究所研究员，1976年生于四川安岳。2001年毕业于四川师范大学，获学士学位；2005年毕业于四川大学，获硕士学位，导师为李瑞祥教授；2012年毕业于中科院大连化学物理研究所，获博士学位，导师为周永贵研究员。2005年至今任职于大连化学物理研究所。2015至2017年在美国斯克利普斯研究所访学。导师为余金权院士。研究方向为均相不对称氢化及不对称氢解。

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