武汉大学周强辉课题组Angew：1,3-反式四氢异喹啉的模块化合成方法：Michellamines B和C的七步不对称全合成

导语

1,3-反式二取代四氢异喹啉是一类非常重要的杂环化合物，含有该结构的活性天然产物超过100种，并且表现出许多重要的生理活性以及细胞毒活性。近日，武汉大学周强辉课题组发展了Pd/NBE协同催化与金催化环化/还原的串联反应，使用简单易得的三种基础化学品为原料，就可以快速构建出结构多样化的1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物。并实现了多个天然产物及药物分子类似物的高效合成。相关成果以“A Modular Approach for Diversity-Oriented Synthesis of 1,3-trans-Disubstituted Tetrahydroisoquinolines: Seven-Step Asymmetric Synthesis of Michellamines B and C”为题发表于与Angew. Chem. Int. Ed（DOI: 10.1002/anie.202205245）。

周强辉课题组简介

该课题组成立于2015年8月，多年来致力于稀缺活性天然产物的高效全合成以及相关的合成方法学、化学生物学和药物化学研究。旨在为具有重要价值的稀缺活性天然产物量身打造新颖的合成方法学，在此基础上发展高效、实用的全合成路线，为进一步的化学生物学和药物化学研究奠定坚实的物质基础。独立工作以来，该课题组已在Nat. Catal.（1篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem（2篇）、J.Am. Chem. Soc.（2篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（7篇）、ACS Catal.（1篇）、Chem. Sci.（1篇）等期刊发表40多篇研究成果。


课题组主页：
http://qhzhou.whu.edu.cn/?lang=en

周强辉教授简介

周强辉教授，2005年毕业于北京大学，获学士学位，2010年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获博士学位，导师马大为院士。2011-2015年进入美国The Scripps Research Institute从事博士后研究，合作导师Phil S. Baran教授。2015年加入武汉大学从事独立科研工作。

前沿科研成果

一种结构多样性导向合成1,3-反式二取代四氢异喹啉的模块化方法：Michellamines B和C的七步不对称全合成

1,3-反式二取代四氢异喹啉是一类非常重要的杂环化合物，含有该结构的活性天然产物超过100种。此外，礼来公司开发的二期临床药物D1-阳性变构调节剂（PAM） mevidalen的分子核心骨架就是1,3-反式二取代四氢异喹啉。因此，发展1,3-反式二取代四氢异喹啉的高效合成方法具有重要意义。
图1. 模块化合成1,3-反式二取代四氢异喹啉
（来源：Angew. Chem. Int. Ed）

近年来，武汉大学周强辉团队聚焦于Pd/NBE协同催化策略开发多取代芳烃的合成新方法，并应用于复杂芳基功能分子的高效全合成。该团队先后发展了十氢化萘/茚满（ACS Catal. 2018, 8, 4783）、异色满（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3444）和1,3-顺式双取代四氢异喹啉（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10980）的新合成方法，并应用于复杂天然产物(–)-berkelic acid的全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5141）。

在这些研究基础上，周强辉团队发展了一种构建1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的模块化策略，通过Pd/NBE协同催化与金催化环化/还原的串联反应，只需使用简单易得的三种基础化学品为原料，就可以快速构建出结构多样化的1,3-反式二取代四氢异喹啉化合物。该团队应用该策略完成了药物分子mevidalen类似物以及四种生物碱korupensamine A/B、michellamine B/C的高效全合成。该研究成果近期在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）在线发表。

 图2 michellamine B, C及korupensamine A, B的全合成
（来源：Angew. Chem. Int. Ed）

首先，从已知化合1c出发，使用该策略合成具有关键1,3-反式二取代四氢异喹啉骨架的化合物5e，5e经过碘代反应可以得到化合物10。化合物10与芳基硼酸11通过Suzuki-Miyaura偶联反应可以得到非对映异构体12a与12b，非对映选择性d.r.值范围在（1.2:1-10:1）可以通过不同的配体进行调控。化合物12a与12b脱除保护基即可分别得到天然产物korupensamine A与B。12a与12b经过碘代､Negishi偶联反应、脱除保护基操作得到天然产物michellamine B。经过类似过程，该团队也完成了michellamine C的全合成。

综上，作者发展了一种三组分Catellani反应串联Au(I)催化环化/还原策略，实现了1,3-反式双取代四氢异喹啉骨架的高效构建，该团队应用该方法简洁地合成了药物分子mevidalen的一个类似物，并发展了抗疟活性天然产物korupensamine A和B的5步合成法以及抗HIV活性天然产物michellamine B和C的7步合成法，是迄今最短且最高效的全合成路线。这些高效的合成应用展示了该合成方法在制备1,3-反式四氢异喹啉生物碱及相关药物活性分子方面的巨大潜力。

该研究得到了国家自然科学基金项目、生命有机国家重点实验室开放基金、武汉大学拔尖创新人才培育项目和武汉大学海外人才启动基金的支持。

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