烯烃的无受体脱氢胺化反应：氮杂环化合物的合成

含氮杂环化合物在农药和医药中普遍存在。因此，探索高效、通用的氮杂环合成方法非常重要。近年来，分子内“aza-Wacker”环化反应，即在钯催化的条件下，N-H亲核试剂与侧链烯烃的氧化反应（图1a）备受关注。然而，目前的aza-Wacker方法经常面临以下挑战：a）需要相对酸性的N-H键，如磺胺类（而氨基甲酸酯等酸性较低的底物可能需要更长的反应时间）；b）三取代和四取代烯烃的氧化胺化产率低。最近，苏州大学刘峰课题组在该领域取得了进展，相关成果发表在Science China Chemistry（DOI: 10.1007/s11426-022-1241-x）。

为了克服这些挑战，厦门大学徐海超课题组开发了一种在无金属条件下进行烯烃分子内氧化胺化的电化学方法。胡喜乐课题组也报道了一种改进的电化学方法，将电化学与铜催化结合起来，使二取代和三取代烯烃在温和的反应条件下也能实现分子内胺化（图1b）。然而，这些方法通常无法获得热力学上不稳定的Z-异构体。通过同一组底物中烯烃的分子内胺化分别获得Z-和E-异构体是一种新颖的思路，同时也是巨大的挑战。

图1. aza-Wacker环化反应以及烯烃的自由基胺化反应（来源：Science China Chemistry）

在过去几年里，光催化在自由基化学领域的发展中发挥了重要作用。可见光促进的氮自由基光反应也取得了显著的进展，为科研人员研究氮自由基中间体提供了重要帮助。例如，Knowles课题组利用光催化剂/布朗斯特碱组合调节酰胺或磺胺N-H键的有效电离自由能而实现了一系列基于质子耦合电子转移（PCET）的氮自由基反应。此外，在光催化剂协同作用下，钴肟配合物以E型选择性介导烷基自由基氧化转化为烯烃。

在此背景下，苏州大学刘峰教授等设想：能否在光催化烯烃胺化过程中引入钴肟配合物，在没有氢受体的情况下合成一系列氮杂环化合物？作者首先在钴肟配合物和光催化剂存在下，以(E)-4-phenylbut-2-en-1-yl p-tolylcarbamate（1a）作为模型底物进行反应，得到了Z-型的Aza-Wacker型产物，随后进行了反应的条件优化（图2）。值得注意的是，该策略还具有以下优点：1）多种酰胺和磺胺化合物均可作为氮自由基前体；2）能够很好地兼容二、三、四取代烯烃；3）可以以中等及以上收率制备各种氮杂环化合物；4）最重要的是，含烯烃氮杂环的Z-和E-异构体都可以获得（图1c）。

图2. 反应条件的优化（来源：Science China Chemistry）

在标准条件下，作者探索了反应底物的适用范围（图3）。研究发现，一系列的1,2-二取代烯烃的酰胺底物适用该转化，从而提供包含Z-肉桂基片段的的氮杂环化合物。值得注意地是，除了3o，大部分产物的Z/E比均大于20:1。

图3. N-芳基酰胺的Z-选择性环化反应（来源：Science China Chemistry）

为了更好地理解该反应的Z-选择性，作者进行了 1a的E-和Z-异构体生成监测实验和一系列控制实验（图4和图5）。作者通过监测1a在可见光照射下的反应，发现在反应的早期，E-异构体产物3的产率远大于Z-异构体产物2a的产率，并且随着反应时间的延长而逐渐降低。在反应结束时，几乎没有检测到E-异构体产物。这些现象表明，E-异构体3可以通过光催化转化为Z-异构体2a，化合物3在标准条件下由E到Z的烯烃异构化转化进一步证实了这一点（图5a）。在证实了这种双催化体系对制备含Z-烯烃氮杂环的有效性后，作者继续测试了这种催化策略合成E-肉桂基衍生物的可能性。他们发现，光激发的4-CzIPN（4-CzIPN*）向3或4的能量转移比较缓慢，从而可以形成E-选择性产物（图5b）。作者还研究了N-芳基酰胺与苯乙烯的分子间偶联反应，结果表明，该反应可以分别构建含Z-和E-烯烃的内酰胺产物（图5c）。

图4. 1a的E-和Z-异构体生成监测实验（来源：Science China Chemistry）

图5. 控制实验（来源：Science China Chemistry）

为了进一步验证该反应的底物普适性，作者继续研究了一系列含有各种链状烯烃的N-芳基酰胺（图6）。该反应同样适用于各种含吸电子基、给电子基的芳基酰胺化合物，对于1,2-二取代、1,2,2-三取代烯烃以及四取代烯烃均能很好地兼容，也适用于天然产物修饰的酰胺底物。

图6. N-芳基酰胺的环化反应（来源：Science China Chemistry）

接下来，作者研究了不饱和磺酰胺的分子内环合消除反应（图7）。在新的反应条件下，考察了磺酰胺的底物适应范围。结果表明，反应对不饱和的N-烷基磺胺和N-芳基磺胺以及三氟乙酰胺均适用，但并不兼容普通的N-烷基酰胺。

图7. 磺胺的底物拓展（来源：Science China Chemistry）

苯并吲哚嗪是许多生物碱中的重要骨架片段，通常具有多种生物活性。为了将反应的适用性进一步扩大，作者通过重新优化条件，成功实现了N-烷基苯甲酰胺的自由基级联反应，成功制备出苯并吲哚嗪衍生物（图8）。结果表明，对于不同的苯甲酰基和侧链烯烃，反应均能进行。

图8. 苯并吲哚嗪酮的合成（来源：Science China Chemistry）

最后，作者开展了一系列机理研究。荧光淬灭实验表明，酰胺7a和NBu₄OP(O)(OBu)₂ (40 mol%)的组合可以有效地淬灭[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(bpy)]PF₆的荧光，而在无碱的情况下没有观察到淬灭现象（图9a）。反应液的紫外-可见光谱中，用蓝色LED照射15分钟后，在550–700 nm处出现新信号，证明Co(I)络合物的形成，同时Co(II)络合物在440–500 nm处的吸收带强度降低（图9b）。此外，作者通过气相色谱成功捕捉到氢气的存在，氢气来源于质子和Co^III–H络合物之间的氧化还原过程或两个Co^III–H分子之间的双金属路线（图9c）。

图9. 机理研究（来源：Science China Chemistry）

综上研究，作者提出了可能的反应机理（图10）。首先，在布朗斯特碱以激发态光敏剂的协同作用下，经质子耦合电子转移，电子从N-H单位转移至Ir(III)*，从而产生氮自由基中间体A和Ir^II 络合物，Ir^II 络合物很容易与Co^III作用，实现光催化循环的同时，得到Co^II络合物。随后，A发生分子内5-exo成环反应得到烷基中间体B。B可以被Co^II可逆地捕获以提供Co^III以及中间体C。随后，C经历β-H消除以提供具有E选择性的烯烃产品P。同时，还提供了一个Co^III–H络合物，其与质子之间的脱氢过程可以促进钴催化循环。此外，Co^III–H络合物与碱的脱质子作用能够可逆地生成Co^I。在R¹=ArCO的情况下，自由基中间体B'发生环化反应以提供离域自由基中间体D，然后通过氢原子离去很容易芳构化为苯并吲哚嗪衍生物12。此外，激发的Ir^III络合物（*Ir^III）可以有效地将能量转移到共轭的E-肉桂基衍生物E（EnT过程），从而形成三重态中间体F。随后，C–C键旋转产生Z-异构体4。

图10. 可能的反应机理（来源：Science China Chemistry）

相关成果近期以“Acceptorless dehydrogenative amination of alkenes for the synthesis of N-heterocycles”为题在线发表于Science China Chemistry（DOI: 10.1007/s11426-022-1241-x）。硕士研究生涂佳林为文章的第一作者，刘峰教授为通讯作者（作者：Jia-Lin Tu、Wan Tang、Shi-Hui He、Ma Su、Feng Liu）。

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