【有机】Nature：“教科书级”新反应-可见光促进[2π+2σ]环加成反应

 

导读：

最近，德国明斯特大学Frank Glorius课题组报道了三线态光敏剂噻吨酮催化的、可见光促进[2π+2σ]环加成反应。在该温和的光反应条件下，多种香豆素类、黄酮类、吲哚类化合物的烯烃双键被激发成三线态，接着和高张力二环[1.1.0]丁烷（BCBs）化合物发生[2π+2σ]环加成反应，生成一系列具有药用价值的二环[2.1.1]己烷（BCHs）化合物。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上（Nature 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04636-x）。

背景介绍（Fig. 1）：
光促进[2+2]环加成反应是有机教科书中的一个经典反应，能够一步构建两个新的C–C键，生成含四个立体中心的高张力环丁烷化合物。1877年，Liebermann首次报道了光促进[2+2]环加成反应，奠定了该反应的基础（Fig. 1a）。在其后的年代里，许多科学家研究了该反应，包括分子间、分子内以及对映选择性光促进[2+2]环加成反应，进一步发展了该反应。其中，光促进分子间交叉[2+2]环加成反应研究最多，主要是因为相比分子内或二聚型反应，分子间交叉反应能利用不同结构的烯烃构建结构复杂的环丁烷化合物。由于三线态激发态更稳定，因此烯烃双键通常在直接或间接激活条件下转化成三线态，再和另一个烯烃双键发生系间跨越和自由基偶联，生成环加成产物（Fig. 1b）。烯烃双键直接激活成三线态常需要苟刻的电离化紫外光条件，容易导致非理想副反应的发生，因此使用三线态能量转移策略的间接激活法受到了更多的重视。Prinzbach等人曾首次报道光促进[2π+2σ]环加成反应，该反应采取紫外光直接激活烯烃生成三线态自由基，反应条件苟刻，副产物较多（Fig. 1c）。受此启发，德国明斯特大学Frank Glorius课题组期望在温和的可见光照射下，利用三线态能量转移催化剂，使提供π键的烯烃化合物和提供σ键的烷烃发生光促进[2π+2σ]环加成反应，得到高价值的药物片段（Fig. 1d）。

（Fig. 1，来源：Nature）

条件筛选和底物拓展（Fig. 2-3）：

（Table S1 in SI，来源：Nature）

为了实现该反应，首先需要选择合适的底物进行条件筛选。作者认为二环[1.1.0]丁烷化合物是一个合适的σ键供体底物，主要是因为该底物若和烯烃双键发生反应，能够得到具有重要药用价值的二环[2.1.1]己烷化合物。对于提供激发态π键的烯烃化合物，作者经过一系列失败的尝试（Table S2 in SI），发现香豆素1a反应效果最好。如Table S1中entry 1所示，在三线态光敏剂[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆（Ir-F, E_T = 61.8 kcal/mol）催化下，以乙腈作溶剂，经蓝光LED照射，能以65%的产率得到环加成产物3a。为了提高产率，作者进行了条件筛选，发现三线态光敏剂噻吨酮（TXT, E_T= 65.5 kcal/mol）是最优光催化剂，能以86%的高产率得到产物3a（entry 17, Table S1）。

（Table S2 in SI，来源：Nature）

（Fig. 2，来源：Nature）

作者接着以Table S1中优化出的反应条件，研究不同取代基的二环[1.1.0]丁烷类化合物和烯烃类化合物参与的光促进环加成反应情况（Fig. 2-3）。如Fig. 2上半部分所示，以香豆素1a为烯烃底物时，多种二环[1.1.0]丁烷化合物都能够参与反应，得到对应产物。其中：1）含Weinreb酰胺、吗啉酰胺、酯、酮取代基的底物2b-2h参与反应，能以51%-83%的产率得到对应产物3b-3h；2）带硼酸酯的底物2i和不含吸电子取代基的底物2j也可以参与反应，得到产物3i和3j；3）含双取代基的底物2k参与的反应，能以60%的中等产率得到产物3k；4）含砜取代基的底物反应产率很低，只有12%。由于含Weinreb酰胺取代基的底物2b参与的反应产率最高（83%），作者以其为二环[1.1.0]丁烷类底物，进一步研究烯烃类化合物参与的反应情况（Fig. 2下半部分, Fig. 3a-3b）。其中：1）苯环上含甲基、叔丁基的香豆素和苯并香豆素，能够以中等的产率得到产物3l-3o；2）苯环上含不同卤素的香豆素，能够以较高的产率得到产物3p-3t；3）苯环上含甲氧基、乙氧基、甲磺酸酯基等供电子取代基的香豆素，也能够发生反应，得到产物3u-3w；4）烯烃双键上含乙酰氧基、酮、酯基、氰基的香豆素，能以中等至较高的产率得到对应产物3x-3ab；5）喹诺酮类、黄酮类、吲哚类烯烃化合物也能参与反应，以较高的产率得到对应产物3ac-3al（Fig. 2, Fig. 3a）；6）二氢异噁唑化合物4也能和2b发生反应，得到2-氮杂二环[2.1.1]己烷化合物5（Fig. 3b）。同时，作者尝试将产物6和3b进行后期转化，以提高该反应的应用价值。如Fig. 3c-3d所示，含硼酸酯取代基的产物6可以较好地发生硼氢化-氧化反应、C(sp³)–C(sp²)偶联或C(sp³)–C(sp³)偶联，得到对应产物7a-7c。产物3b的内酯环则可以发生开环酰胺化反应、开环酯化反应或还原反应，得到对应产物8a-8c。

（Fig. 3，来源：Nature）

反应机理研究（Fig. 4）：

最后，作者尝试研究该反应的反应机理，并开展验证实验。1）紫外/可见光分析实验显示，在405 nm的可见光波长下，只有光敏剂TXT具有吸收峰，从而排除香豆素1a或二环[1.1.0]丁烷2b在可见光条件下直接被激发的可能性（Fig. 4a）。2）Fig. 4b所示的Stern–Volmer淬灭实验显示，只有香豆素1a能淬灭光敏剂。同时，在Fig. 4c-4d的实验中，在365 nm紫外光照射下，延长反应时间至8天，能够得到14%的理想产物，从而证明在该可见光促进的环加成反应中，香豆素1a是被激发的底物。3）Fig. 4e的实验显示，能量越高的三线态光敏剂，催化反应效果越好。结合Fig. 4a-4e的实验，作者提出了如Fig. 4f所示的反应机理。在可见光照射下，光敏剂TXT激发香豆素1从单线态基态转化成三线态激发态，然后此激发态靠近底物2，经过三线态激发态复合体形成第一个C-C键，得到两个可能的过渡态。DFT计算显示，此C-C键构建发生在底物2的C-3位置时，能量最低。因此，此能量最低的过渡态经后续系间跨越和自由基偶联，能立体选择性地得到产物3。

（Fig. 4，来源：Nature）

总结：

总之，Glorius课题组报道了在三线态光敏剂催化下，一系列烯烃化合物和二环[1.1.0]丁烷化合物间的光促进[2π+2σ]环加成反应。利用该反应，可以很方便地合成一系列含全碳季碳结构的二环[2.1.1]己烷化合物。

论文信息：

Intermolecular [2π+2σ]-photocycloaddition enabled by triplet energy transfer

Roman Kleinmans, Tobias Pinkert, Subhabrata Dutta, Tiffany O. Paulisch, Hyeyun Keum, Constantin G. Daniliuc & Frank Glorius

Nature  DOI: 10.1038/s41586-022-04636-x

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