【有机】Nature Chemistry：钯催化可逆的C-C键形成过程

大部分的化学反应的都是可逆的。一些经典有机转化，比如 Diels-Alder反应和Aldol缩合反应均已经对其正向和逆向过程进行了彻底的研究。在过渡金属催化的合成转化中，β-H消除和金属氢物种的插入这一对可逆过程也已经得到了深入的探索。而涉及C-C键形成的迁移插入过程及其逆过程β-C消除的研究报道并不多。目前报道中涉及到β-C消除的过程均需要特定的骨架结构才能实现（Fig. 1）。主要包括以下三类：1）利用小环张力的释放诱导β-C消除（Fig. 1a）；2）利用空间张力的释放诱导β-C消除（Catellani反应）（Fig. 1b）；3）利用较强π键的形成诱导β-C消除（Fig. 1c）。最近，加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组在排除这些传统热力学驱动力的情况下对β-C消除过程进行了探索。相关成果发表在Nat. Chem., 2022. DOI: 10.1038/s41557-022-00898-0上（Fig. 1d）。

（图片来源：Nat. Chem.）

在2014年和2019年，作者分别利用钯催化和镍催化实现了顺式碘代二氢异喹啉酮（Angew.Chem. Int. Ed., 2014, 53, 7908）和反式碘代二氢异喹啉酮的合成（Org. Lett., 2019, 21, 7163）。因此，作者利用这两种碘代二氢异喹啉酮异构体对可逆的β-C消除过程进行探索。首先作者利用反式异构体trans-1a在零价钯催化下以45%的产率得到顺式四环产物2a，并且产物结构通过单晶衍射得到证实（Fig. 2a）。然后作者利用开链芳基碘化物lin-1a在同样的钯催化条件下以55%的产率得到顺式四环产物2a（Fig. 2b），利用顺式异构体cis-1a在此条件下以79%的产率得到顺式四环产物2a（Fig. 2c）。而通常理论上来讲，反式异构体trans-1a在钯催化的碳氢键活化条件下应该生成极其不稳定的反式四环产物，而这些实验结果证实并没有观察到反式四环产物的生成。因此，作者推测反应过程中可能经历了β-C消除过程和异构化过程，从而改变了中间体的构型，实现了顺式四环产物的生成。

通过对反应机理的推测，作者认为此过程可能通过以下两种机理实现：1）氧化加成-β-C消除-异构化-迁移插入-C-H键活化-还原消除；2）氧化加成-1,3-钯迁移或苯基差向异构化-C-H键活化-还原消除（Fig. 2d）。

（图片来源：Nat. Chem.）

为了证实以上两种机理的可能性，作者设计了以下控制实验（Fig. 3）。为了验证反应是否经历1,3-钯迁移过程，作者选用带有乙基的底物trans-1b作为起始原料。如果反应经历了1,3-钯迁移过程，则应该可以观察到连有甲基的四环产物（经历C-H键活化和还原消除）或者连有烯基的四环产物（经历β-H消除）生成（Fig. 3a）。实验结果表明，不论作者选用trans-1b还是cis-1b作为起始原料，分别仅以73%和82%的产率观察到了连有乙基的四环产物，而连有甲基和连有烯基的四环产物均未观察到。这足以证明反应中并没有经历1,3-钯迁移过程（Fig. 3b）。接下来，作者分别利用对映体富集的开链芳基碘化物lin-1c和trans-1c作为起始原料分别在钯催化条件下得到了相同的对映异构体2c（e.r. = 99.5:0.5），并且对映选择性并未有降低（Fig. 3c）。综合以上结果可以表明反应更倾向于经历β-C消除路径。

（图片来源：Nat. Chem.）

接下来，作者又利用DFT计算对反应路径进行更深入的探索。进一步表明反应经历了β-C消除路径（Fig. 4）。

（图片来源：Nat. Chem.）

随后，作者对反应的底物范围（Table 1）以及电性对β-C消除过程的影响（Table 2）进行探索。实验结果表明反应具有较好的底物适应性并且贫电子底物有利于实现此转化。

（图片来源：Nat. Chem.）

最后，作者又利用DFT计算对此反应的电子效应和立体效应进行了探索（Fig. 5）。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结：

加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组使用已知的钯催化和镍催化的碳卤化反应体系，对过渡金属催化的β-C消除过程进行了详细探索。从合成的角度来讲，反应利用混合异构体作为起始原料，实现了具有全碳季碳中心的四环产物（单一异构体）的合成，具有重要的意义。

论文信息：

Reversible C–C bond formation using palladium catalysis

Austin D. Marchese, Bijan Mirabi, Colton E. Johnson and Mark Lautens*

Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-00898-0

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