【有机】JACS：光驱动氨基甲酰叠氮化合物活化合成环N-三氟甲基脲

功能材料、药物以及农用化学品中存在大量的氮元素，通过三氟甲基化可以实现不同类型N-CF₃键的构筑，进而改变分子的物理及化学性质。发展一种有效且通用的方法构筑这类骨架结构具有非常重要的研究价值。众所周知，环脲衍生物可用作抗高血压、抗肿瘤、抗病毒或抗菌的药物（Figure 1），将环脲分子进行修饰引入N-CF₃键，可以改变其代谢稳定性、亲脂性和疏水性以及其他特性。然而，目前仅实现了含有N-CF₃骨架结构的线型及无环脲化合物的合成。

尽管Yoon、Xiao、König等人已经实现了光驱动有机叠氮化合物以及叠氮甲酸酯类化合物的转化。然而，在可见光诱导下从氨基甲酰叠氮前体中获得相应的氨基甲酰氮宾中间体尚未实现，这或许与其三重态能量较高以及能量转移效率较低有关。最近，虽然由N-羟基氨基甲酸酯合成的N-氧脲化合物在一定的条件下可以生成氨基甲酰基氮宾中间体（Figure 1），但是相应的N-CF₃氧脲目前无法合成，因此通过这类方法仍未能获得N-CF₃氨基甲酰基氮宾中间体。

Figure 1. Importance of cyclic ureas, challenges, and this work

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

2019年，德国亚琛工业大学有机化学研究所的Franziska Schoenebeck教授课题组，实现了N-三氟甲基酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯和无环脲等化合物的合成，成果发表于Nature上（Nature 2019, 573, 102−107）。在此基础上，最近该课题组在温和条件下利用可见光/铱催化的策略实现了非环状N-三氟甲基氨基甲酰叠氮化合物的活化，从而生成相应的氮宾中间体，并通过分子内氮宾对C_sp2-H键或者C_sp3-H键的插入，立体特异性地获得了相应的N-三氟甲基环脲化合物（Figure 1）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c02004）。

在完成了反应条件的优化之后，作者对底物的适用范围进行了考察。研究发现，该反应的底物适用范围广泛，且具有较高的官能团容忍性。此外，无论是烷基取代还是芳基取代的N-三氟甲基氨基甲酰叠氮化合物都可以以较好的收率分别得到N-三氟甲基咪唑啉酮和苯并咪唑酮。此外，作者还对生成的目标产物进行了后期衍生化（Figure 2）。需要说明的是，在标准反应条件下N-甲基氨基甲酰叠氮化合物并不能发生反应。

Figure 2. Scope of the Reaction and Derivatization of Synthesized Cyclic N-CF₃ Ureas

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接着，作者对反应机理进行了研究。为了探究该反应是经历了能量转移还是电子转移的过程，研究者以N-三氟甲基氨基甲酰叠氮以及N-甲基氨基甲酰叠氮为例分别进行了理论计算（Figure 3）。理论计算结果表明，催化剂的发射能量与这两类分子的反应性无关，这表明该反应可能不涉及能量转移机制的过程。

随后，研究者对N-三氟甲基氨基甲酰叠氮（I）以及N-甲基氨基甲酰叠氮（II）的还原电位进行了计算，分别为E_1/2 = −1.27 V和E_1/2 =−1.68 V。反应中所用到的光催化剂（PC1）的激发态电位为E*_1/2 = −1.40 V（Figure 3）。上述结果可以解释，光催化剂（PC1）可以活化N-三氟甲基氨基甲酰叠氮，而N-甲基氨基甲酰叠氮在标准反应条件下不能发生反应。也说明了反应是通过电子转移而不是能量转移机制进行的。

此外，Born−Oppenheimer分子动力学计算结果表明氨基甲酰叠氮化合物会被光催化剂（PC1）还原，生成叠氮化物自由基阴离子，并释放氮气生成相应的氮宾自由基阴离子。N-三氟甲基氨基甲酰氮宾自由基阴离子与Ir(IV)通过“电子回弹”步骤，生成相应的氮宾中间体，光催化剂再生。随后，氮宾中间体对C-H键进行插入即可得到目标产物（Figure 3）。其中，N-三氟甲基氨基甲酰氮宾自由基阴离子氧化为相应的氮宾的电位为E_1/2 = +0.56 V，Ir(IV)还原为Ir(III)的电位为E_1/2 = +1.10 V，证明上述电子转移的过程是可行的。

Figure 3. Mechanistic studies and the proposed electron-rebound mechanism

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：Franziska Schoenebeck教授利用可见光/铱催化的策略，在温和条件下实现了N-三氟甲基氨基甲酰叠氮化合物的活化，并生成相应的氮宾中间体，通过氮宾中间体对C-H键的插入，能够立体特异性地获得环状N-三氟甲基脲类化合物。机理研究表明，反应经历了电子转移的过程。

论文信息：

Access to Cyclic N‑Trifluoromethyl Ureas through Photocatalytic Activation of Carbamoyl Azides

Samir Bouayad-Gervais, Christian D.-T. Nielsen,^† Abdurrahman Turksoy,^† Theresa Sperger, Kristina Deckers, and Franziska Schoenebeck*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c02004

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