Au(I)连接抗衡离子导向催化的对映选择性多组分环化反应

多组分反应操作简单，且在有限的时间里可以转化为结构多样的化合物，因而受到化学家的广泛关注。然而，关于Au催化多组分反应的研究却很少。另一方面，连接抗衡离子导向催化（TCDC）策略即金属与抗衡离子结合产生构象和空间约束，从而更好地实现立体化学控制。法国巴黎萨克雷大学Angela Marinetti和Xavier Guinchard课题组发现Au(I)可与双功能膦-磷酸配体CPA-Phos形成Au(I)-磷酸盐抗衡离子。在Au(I)连接抗衡离子导向催化剂作用下，2-炔基烯酮可以发生高对映选择性环异构化/亲核加成串联反应（Scheme 1a）。同时，利用该策略，该课题组成功实现了2-炔基烯酮与硝酮的对映选择性环异构化/亲核加成串联反应。其中，硝酮往往被作为1,3-偶极子用于不对称[3+3]环加成反应中，但这些反应中的硝酮只能含有两个芳基取代基（Scheme 1b）。基于上述研究背景，法国巴黎萨克雷大学Angela Marinetti和Xavier Guinchard课题组成功实现了Au(I)连接抗衡阴离子导向催化醛、羟胺和环状炔酮的对映选择性多组分反应，且各种烷基或芳基取代的底物均能适应反应条件，能以高收率和对映选择性得到一系列3,4-二氢-1H-呋喃并[3,4-d][1,2]噁嗪（Scheme 1c）。相关研究成果发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.2c00120）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者以2-炔基环己烯酮1a与N-苄基硝酮2a和2b为模板底物，通过对底物、催化剂以及添加剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以0.2 mol% (S)-6b为催化剂，Ag₂CO₃为添加物，DCM为溶剂，1a和2b在室温条件下反应24 h，能以89%的收率和98%的对映选择性得到3b。

（图片来源：ACS Catal.）

在脱水剂作用下，羟胺和醛可以原位生成N-苄基硝酮。因此，作者以2-炔基环己烯酮1a、N-苄基羟胺4a和醛5a为模板底物，以0.3 mol% (S)-6b为催化剂，Ag₂CO₃为添加物，3Å分子筛为脱水剂，DCM为溶剂，在室温条件下反应24 h，能以96%的收率和99%的对映选择性得到3b（Table 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

在最优反应条件下，作者对羟胺和醛的底物范围进行了考察（Scheme 2）。当R³为苄基时，各种异戊醛、环丙基甲醛等脂肪醛以及各种吸电子、给电子取代的芳香醛均能较好地适应反应条件，并能以良好至优秀的收率以及优异的对映选择性得到相应产物。此外，3-苯丙基取代的羟胺和2-苄氧基乙基取代的羟胺也能和脂肪醛、烯酮1a反应，并能以中等至良好的收率以及优异的对映选择性得到相应产物。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者考察了烯酮的底物范围（Scheme 2）。无论是加Ag₂CO₃还是不加Ag₂CO₃，各种链状和环状烯酮均能较好地适应反应条件，并能以中等至良好的收率和良好至优异的对映选择性得到相应产物。

（图片来源：ACS Catal.）

在最优反应条件下，无论是加Ag₂CO₃还是不加Ag₂CO₃，肟7也能与N-苄基硝酮2a反应，并能以良好的收率和对映选择性得到相应产物（Scheme 3）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者以肟7为模板，对羟胺和醛的底物范围进行了考察（Scheme 4）。最优反应条件下，各种脂肪醛以及3-苯丙基和2-苄氧基乙基取代的羟胺均能适应反应条件，并能以中等至良好的收率以及良好至优秀的对映选择性得到相应产物。

（图片来源：ACS Catal.）

通过反应结果和前人的经验，作者推测可能的机理（Scheme 5）：首先，化合物1与自身活化或Ag₂CO₃活化的催化剂9结合形成中间体I；然后，Au介导中间体I发生环异构化反应生成阳离子中间体II；紧接着，中间体II中的双功能膦-磷酸配体将硝酮2选择性转移到中间体II上，产生中间体III；最后，中间体III发生分子内亲核加成反应，生成最终产物3。

（图片来源：ACS Catal.）

通过DFT计算，作者提出了9a，9b的结构（Figure 1）以及IIa和IIb的结构（Figure 2）。9a和9b的结构对比表明CF₃取代的芳基可能会增加Au-磷酸盐的离子特性（Figure 1）。IIa和IIb的结构对比表明IIb比IIa稳定（Figure 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

小结：法国巴黎萨克雷大学Angela Marinetti和Xavier Guinchard课题组成功实现了Au(I)连接抗衡阴离子导向催化炔酮或炔酮衍生的肟与硝酮或原位生成的硝酮发生对映选择性环异构化/亲核加成串联反应，并能以高收率和对映选择性得到一系列呋喃噁嗪和吡咯噁嗪衍生物。同时，DFT计算揭示了该反应高立体选择性的起源。

论文信息：

Enantioselective Au(I)-Catalyzed Multicomponent Annulations via

Tethered Counterion-Directed Catalysis

Zhenhao Zhang, Nazarii Sabat, Gilles Frison, Angela Marinetti,* and Xavier Guinchard*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.2c00120

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