最近，日本东北大学Shigefumi Kuwahara课题组以路易斯酸促进的分子内D-A反应和立体选择性的N-酰基化反应为关键反应为，实现强效广谱抗生素amycolamicin（1）的全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c00647）。背景介绍和逆合成分析（Figure 1, Scheme 1）：
（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
抗生素耐药性已成为人类生命健康的重要威胁，为此需要寻找新的抗生素。2019年，Igarashi团队从土壤放线菌Amycolatopsis sp. MK575-fF5中分离出一种新的广谱抗生素amycolamicin（1，Figure 1），生物活性研究显示该分子对多种耐药菌具有抑制活性，包括：甲氧西林和喹诺酮耐药菌Staphylococcus aureus、耐万古霉素肠球菌、青霉素耐药菌Streptococcus pneumoniae、氨苄西林耐药菌Haemophilus influenzae等。结构方面，该抗生素具有独特的混合结构，包含两个糖片段A和D、一个tetramic acid片段B、一个反式十氢化萘片段C、一个二氯代吡咯酸片段E。全合成方面，北京生命科学研究所李超课题组在2021年报道了amycolamicin（1）的首次全合成，并通过全合成确定amycolamicin和其成盐分子kibdelomycin的绝对构型（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 21258−21263）。
（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
最近，日本东北大学Shigefumi Kuwahara课题组结合组内前期对DE片段合成的研究工作，也实现了amycolamicin（1）的全合成。其逆合成分析如Scheme 1所示，化合物9经endo型过渡态A发生路易斯酸促进的分子内D-A反应，得到反式十氢化萘片段C。片段C和片段DE发生糖苷化反应，得到化合物4。4再和片段A发生立体选择性的N-酰基化反应，转化成化合物2。2经Dieckmann缩合和碳酸酯环开环，即可转化成最终产物amycolamicin（1）。Amycolamicin的全合成（Schemes 2-3）：如Scheme 2所示，为了实现amycolamicin（1）的全合成，作者首先尝试合成糖片段3（A部分）、反式十氢化萘片段6（C部分）和片段7（DE部分）。糖片段3的合成以α-L-岩藻糖为起始原料，经已知的6步反应转化成化合物5；5再经碳酸酯化-选择性脱甲基-糖苷化以1:1.1的α/β比得到片段3。反式十氢化萘片段6的合成以10为起始原料，经烷基化和HWE反应，得到化合物14（E/Z= 19:1）。14经Heck反应-CBS还原-酸脱缩醛三步反应，转化成D-A反应前体9。受Marshall组D-A反应研究工作启发，作者同时尝试了不带保护基的底物9和带MOM保护基的底物9’参与的路易斯酸促进的分子内D-A反应。结果显示底物9参与的羟基导向D-A反应选择性更好，能以72%的产率和96:4的选择性得到理想产物6。相比之下，带MOM保护基的底物9’参与的D-A反应，只以1:2.8的选择性得到理想产物6’。对此，作者认为该羟基导向的D-A反应可能经过过渡态A发生反应，从而高选择性地得到产物6；3）片段7的合成以化合物8为起始原料，经TBS保护-Sharpless不对称双羟基化-DMP氧化-构型反转叠氮化得到化合物20。20再经组内前期报道的研究工作，经4步已知反应即可得到DE片段7。
（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者尝试利用片段3、6、7为原料完成amycolamicin（1）的全合成。如Scheme 3所示，片段7和三氯乙腈反应得到化合物环状产物21，21和片段6发生糖苷化反应，得到β型主要产物22（α/β = 1:4.3），22的立体构型可通过NOESY谱图和糖片段D上相关氢原子间的大耦合常数确定。22先和烯醇锂中间体发生加成，再经DMP氧化，转化成1.8:1的酮/烯醇混合物4。利用优化后的Ley组乙酰化条件，4和3的混合物（α/β = 1:1.1）反应得到单一α型产物2，2的的立体构型可通过糖片段A上相关氢原子间的大耦合常数确定。对于该N-酰化反应出现的高选择性，作者认为可能原因是3α反应位点上N原子处于位阻小的凸面，更易于发生N-酰化反应。相反3β反应位点上N原子处于位阻大的凹面，难以发生N-酰化反应。因此会导致3β在反应中先异构化成3α再参与N-酰化反应，从而只得到单一构型产物2。该推断可通过SI中描述的异构化实验加以确定：1:12或1:7的3α/3β混合物在核磁管中搅拌反应45分钟，转化成1.8:1或1.7:1的3α/3β混合物。2经Dieckmann缩合转化成中间体24，24直接和2,4-二甲氧基苄胺发生开环反应，一锅法得到主要产物25。25的立体构型也可以通过糖片段A上相关氢原子间的大耦合常数确定。25在DDQ氧化下脱去苄基，接着发生乙酰化和脱TBS保护基反应，最终得到天然产物amycolamicin（1），相关谱图和比旋光度与已报道文献一致。同时，作者发现，若采用氨气直接氨解中间体24的方法，主要得到异构体iso-27。
（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
总之，Kuwahara课题组以路易斯酸促进的分子内D-A反应和立体选择性的N-酰基化反应为关键反应，实现强效广谱抗生素amycolamicin（1）的高效合成。作者后期将研究该抗生素类似物的结构-活性关系。Total Synthesis of the Broad-Spectrum Antibiotic AmycolamicinYasuhiro Meguro, Junya Ito, Kiyotaka Nakagawa, and Shigefumi Kuwahara*J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c00647
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