【人物与科研】华中师范大学吴安心课题组OL：碘介导的多组分串级环化、硫化/硒化：合成咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物

导语

咪唑并[2,1-a]异喹啉骨架作为一种重要的含氮杂环结构，具有良好的生物和药理活性。一些咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物可以被用于降低孕酮浓度、测量功能活性、抗溃疡和抑制CYP1A1酶活性等。近年来人们研究发现杂原子的引入可以提升相关的活性或者揭示出新的生理活性，业已报道的研究显示，硫代和硒代咪唑杂环类化合物也表现出良好的药理活性，如抗鼻病毒、抗炎和抗虫活性等。目前，对于硫代/硒代咪唑并[2,1-a]异喹啉化合物的合成大都局限于对于预先制备底物的C–H官能团化来实现。因此，如何利用简单易得的起始原料，基于新的合成策略来高效的合成硫代/硒代咪唑并[2,1-a]异喹啉化合物是一个值得研究的课题。近日，华中师范大学吴安心教授课题组在碘的介导作用下利用多组分连续串级环化并硫化/硒化直接官能团化反应的组合策略实现了硫代/硒代的咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的高效合成。相关成果发表于Organic Letters (DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01681)。

图1. 具有生物活性的咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物

前沿科研成果

碘介导的多组分串级环化、硫化/硒化反应：合成硫代/硒代咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物

基于硫代咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物独特的生物活性，对于此类骨架的构建一直以来受到有机合成化学家的广泛关注。C–H硫化是合成硫代咪唑杂环化合物的重要方法，通常是对预制备的咪唑杂环骨架进行一步直接的C–H硫化得到目标产物。在2016年，Adimurthy教授课题组报道了利用过渡金属催化的C–H硫化来实现咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的合成(图2 a)。此外，与直接的C–H硫化相比，使用多组分串联环化和硫化来构建硫代咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物更加难以实现，尽管已经做了一些尝试。根据文献调研，利用多组分串级环化和硫化策略来构建硫代咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物仅有个例性报道。在2020年，潘英明教授课题组实现了电催化多组分串级环化和硫化来构建硫代咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物，但仅得到个别产物(图2 b)。基于这种多组分级联反应策略，吴安心教授课题组实现了利用芳基乙基酮、1-氨基异喹啉和芳基亚磺酸钠/二苯基二硒醚进行多组分串级环化和硫化/硒化，在环境友好的条件下构建了硫代/硒代咪唑[2,1-a]异喹啉衍生物。该反应于一锅之中构建两个C–N键和一个C–S/C–Se键，同时实现了C(sp³)–H胺化和硫化/硒化，避免了复杂的前期底物制备且条件简单，反应溶剂绿色。(图2 c)。

图2. 硫代咪唑并[2,1-a]异喹啉化合物的合成方法

为了优化反应收率，作者以苯乙酮和氨基异喹啉和对甲苯亚磺酸钠作为模板底物对反应条件进行了筛选，发现在2.0当量I₂、1.0当量CuO、1.0当量的CH₃COOH和2.0当量的PPh₃的存在下，在空气氛围于90 ℃的EtOH中反应12小时，可以以73%的分离收率得到目标产物。

随后作者考察了硫化过程的底物兼容性(图3)。首先，对于烷基、烷氧基、甲硫基等给电子基取代苯乙酮，能以良好的的收率得到目标化合物(4a-4r)。对于含大位阻取代基以及卤素取代基的苯乙酮也都能兼容于该反应(4s-4y)。此外对于吸电子基取代的苯乙酮以及杂环乙基酮也都能顺利得到目标产物(4z-4ac)。幸运的是在替换成其它芳基亚磺酸钠以及邻氨基吡啶时，也都能以良好的收率的到目标产物(4ad-4aj)。

图3. 硫化过程的底物普适性考察

除此之外，作者将反应条件中的PPh₃替代为TBHP后，发现硒化过程也能兼容于该反应过程。为了进一步探究硒化过程的底物普适性，作者对硒化过程的底物范围进行了研究(图4)。首先，对于烷基、烷氧基、甲硫基等给电子基取代苯乙酮，均能以良好的的收率得到目标化合物(6a-6f)。对于一些大位阻取代基以及卤素取代基的苯乙酮也都能兼容于该反应体系(6g-6l)。此外，对于甲砜基、硝基等吸电子取代基的苯乙酮以及稠杂环乙基酮也都能顺利得到产物(6m-6q)。最后，作者还将1-氨基异喹啉替换为氨基吡啶，也都能兼容于该反应(6r-6t)。

图4. 硒化过程的底物普适性考察

为了进一步验证该方法的实用性，作者进行了克量级实验以及衍生化实验。首先对于硫代过程进行克量级实验并以65%的分离收率得到相应产物4a(图5 a)，相应的产物可以在空气中被间氯过氧苯甲酸氧化为砜基化产物9，以及在氩气保护条件下被间氯过氧苯甲酸氧化为亚砜化产物10。最后作者还对硒化过程进行了克量级实验，能够以68%的收率得到目标产物。

图5. 反应的实用性研究

为了探究反应的历程，作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先，将苯乙酮(1a)替换为α-碘代苯乙酮(1ab)，1ab可以在标准条件下反应得到目标产物，表明1ab可能是反应过程中的中间体(图5 a)。在不加入对甲苯亚磺酸钠时，苯乙酮和1-氨基异喹啉可以在I₂和CuO的作用下生成化合物7a，而7a又可以在标准条件下与对甲苯亚磺酸钠反应得到目标产物。这表明7a可能是反应过程中的潜在中间体(图5 b-c)。此外，作者将对甲苯亚磺酸钠替换为二苯基二硫醚，在不加入PPh₃的条件下能够得到目标产物，这表明化合物8也可能是反应过程中的中间体(图5 d)。最后作者还进行了自由基捕获实验，未能检测到相应的自由基捕获产物，表明该反应未经历一个自由基历程(图5 e)。

图6. 机理探究实验

基于上述的控制实验和相关的参考文献，作者提出了可能的反应机理(图 7)。首先，苯乙酮(1a)在I₂和CuO的作用下，生成中间体α-碘代苯乙酮(1ab)。原位生成的中间体1ab与1-氨基异喹啉(2)进行分子间亲核取代得到中间体A，然后异构化脱去HI分子并释放中间体B，中间体B进行分子内环化得到7a。8可由3a在I₂和PPh₃作用下生成，与HI反应生成亲电物种TolSI (D)，随后进攻中间体7a得到C。最后中间体C去质子化提供目标产物4a，同时释放出HI。

图7. 可能反应机理

综上所述，作者在碘的介导作用下，利用多组分串级环化、硫化/硒化来实现了硫代/硒代咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的合成。该反应于一锅之中构建两个C–N键和一个C–S/C–Se键，同时实现了C(sp³)–H胺化和硫化/硒化，避免了复杂的前期底物制备。我们实验室正在进一步研究将这种多组分串级环化、硫化/硒化策略应用于其他含硫、含硒杂环的高效制备。  该工作以“Iodine-Mediated Multicomponent Cascade Cyclization and Sulfenylation /Selenation: Synthesis of Imidazo[2,1-a]isoquinoline Derivatives”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01681）上。第一作者为华中师范大学二年级硕士研究生王立胜，唯一通讯作者为华中师范大学吴安心教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971079、21971080、22171098）的大力资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

吴安心教授课题组简介

吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I₂-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文300余篇，被他人引用次数超过6000余次，吴安心教授的H-index 为47；包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士10名。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持国家自然科学基金重点与面上项目十余项。

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。

●南京大学俞寿云课题组JACS：光激发手性铜配合物介导的基于烯烃E → Z异构化的动力学拆分反应●太原理工大学高文超课题组Chinese Chemical Letters：多功能组合可逆连接进展
●二氟/三氟甲基吡啶类化合物的合成研究进展