【人物与科研】海南大学陈铁桥教授课题组J. Org. Chem.：镍催化羧酸与硫醇的脱羰硫醚化反应

导语

硫醚是许多天然产物和功能材料的核心单元，在药物和材料等功能分子的设计与合成中有着巨大的应用。硫醚化合物的传统制备主要依赖于过渡金属催化的卤化物与硫醇的Ullmann偶联反应，但是该反应所需要的卤化物需要预先制备，降低了总反应的步骤经济性和原子利用效率。因此，利用廉价易得的原料代替卤化物合成硫醚化合物具有科学意义和实用价值。近日，海南大学陈铁桥教授课题组利用镍催化廉价易得的羧酸与硫醇通过脱羰偶联高效合成硫醚化合物。相关成果发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00866）。

前沿科研成果

镍催化羧酸与硫醇的脱羰硫醚化反应

图1. 镍催化羧酸与硫醇的脱羰硫醚化反应（来源：J. Org. Chem.）

作者以苯甲酸与4-甲基苯硫酚为模板底物进行条件优化。研究发现，在氮气氛围下，以Piv₂O为羧酸在线活化试剂、以Ni(cod)₂为催化剂、dppp为配体、MeCN为溶剂，在140 ℃的条件下，目标产物的GC收率为90%。与此同时，作者对反应的底物适用性展开了探索，如图2所示，各种羧酸都可以与4-甲基苯硫酚偶联，以良好至高产率产生相应的硫醚。除了苯甲酸（1a）之外，其他在苯环上带有甲氧基、苯氧基、乙酰氧基、甲基、叔丁基和苯基基团的富电子苯甲酸在模板反应条件下都表现良好（3a-3i）。应该注意的是，具有高度位阻的底物（例如2-甲基苯甲酸和2-苯基苯甲酸）也能以良好的收率得到所需的产物（3e, 3g）。带有卤素基团（F和Cl）的苯甲酸也能很好地参与反应，这意味着可以通过交叉偶联促进底物的进一步衍生化（3j，3k）。在苯环上具有吸电子基团如三氟甲氧基、三氟甲基、氰基、乙酰基和苯甲酰基的苯甲酸衍生物也可以通过该反应以高产率转化为相应产物（3l-3p）。稠环芳香羧酸和杂环芳族羧酸也适用于该反应（3q-3u）。另外，肉桂酸在模板反应条件下也能够很好地反应，以高产率生成相应的烯基硫化物（3v, 3w）。该反应为制备烯基硫醚提供了一种立体选择性好且高效的方法。脂肪族羧酸2-萘乙酸也适用于该反应，能够与4-甲基苯硫酚偶联以75%的收率产生3x。
硫醇方面，带有2-甲氧基和4-叔丁基的苯硫酚能够以高产率生存相应产物（3z，3aa）。带有卤素基团（F 和 Cl）的苯硫酚也表现出有良好的反应性（3ab，3ac）。稠环芳烃硫酚2-萘硫酚也能有效地参与反应（3ad）。在该反应条件下，缺电子的4-三氟甲基苯硫酚也可以作为反应底物与富电子的4-苯氧基苯甲酸和缺电子的4-苯甲酰基苯甲酸顺利偶联，分别得到预期的硫醚3ae和3af，产率分别为61%和80%的产量。在该反应条件下，杂环2-甲基呋喃-3-硫醇也能参与反应，但收率较低（3ag）。脂肪族的苯乙硫醇和正己硫醇也适用于该反应（3ah，3ai）。
除了一些普通的羧酸可以适用于该反应以外，一些具有药物活性的羧酸也可以在该条件下与硫酚发生偶联，从而实现对这些药物分子的硫醚化修饰。例如可以用于制备抗菌增效药甲氧苄啶、抗焦虑药三甲氧啉的3,4,5-三甲氧基苯甲酸以及作为抗癌药物、强心剂的重要中间体的胡椒酸都可以通过该策略顺利转化为预期的硫化物（3aj，3ak）。丙磺舒在临床上对慢性痛风有积极作用。它也可以与4-甲基苯硫酚偶联生成相应的硫醚（3al）。3-甲基黄酮-8-羧酸是一种治疗冠心病的临床药物，也可以被脱羰硫醚化，以93%的产率产生预期的产物3am。氟灭酸是一种非甾体抗炎药，它也与4-甲基苯硫酚顺利反应，以61%的收率产生预期的产物3an。此外值得注意的是，该反应可应用于氯杀螨3ao的合成。上述这些结果很好地证明了这种新反应在有机合成中的潜在合成价值。

图2. 底物拓展（来源：J. Org. Chem.）

随后作者进行了一系列的机理探究实验，如图3。首先是反应进程的时间监测实验：在反应过程中，通过GC-MS监测底物2a、目标产物3a以及硫酯4a和5a随时间的变化，然后以此制作了反应时间曲线，发现底物2a在2小时内消失。4a和5a的产量在1小时达到最高点。然后，4a的产量迅速下降并在4小时消失，而5a的产量缓慢下降至约30%。另外作者在反应12个小时下进行了三个个独立的控制实验（图54，机理探究实验B）。在该反应条件下，硫酯4a可以以97%的产率转化为3a，混合酸酐A1也可以与硫酚2a在标准条件下顺利反应以92%的产率生成3a。硫酯5a与苯甲酸1a的反应也可以产生3a，产率为11%。这些结果表明4a、5a以及混合酸酐A1均有可能是反应的中间体。

图3. 机理探究实验（来源：J. Org. Chem.）

基于以上的机理探究实验和以前的相关文献，作者提出了一个如图4所示的合理的反应机理。首先，羧酸1被Piv₂O活化生成混合酸酐A，然后与硫酚（醇）反应生成硫酯4或5。硫酯4与Ni(0)催化剂氧化加成生成酰基镍C，然后发生脱羰和还原消除得到目标产物硫醚3。硫酯5也可由Piv₂O与硫酚（醇）反应得到。化合物5可以通过酰基交换与羧酸反应生成A。另一方面，混合酸酐A也可以与Ni(0)催化剂发生氧化加成然后进行配体交换形成活性物质C，随后发生脱羰和还原消除得到目标产物硫醚3。目前，无法得知哪条路径为主，应该在反应中相互竞争。

图4. 反应机理（来源：J. Org. Chem.）

本文发展了一种有效的镍催化脱羰硫醚化的反应。该反应利用天然丰富且容易获得的羧酸与硫醇反应，不需要添加额外的碱和还原剂，有着广泛的羧酸和硫醇的底物适用性，为制备硫醚提供了一种有效的方法。广泛的底物适用性、生物活性分子的修饰以及氯杀螨的一步高效合成等结果表明该反应在有机合成中具有潜在的应用价值。
这一工作以“Nickel-Catalyzed Decarbonylative Thioetherification of Carboxylic Acids with Thiols”为题近期发表在J. Org. Chem.上（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00866），研究工作实验部分由硕士生徐添豪完成，通讯作者为陈铁桥教授教授（论文作者：Tianhao Xu、Xingyu Zhou、Xiong Xiao、Yan Yuan、Long Liu、Tianzeng Huang、Chunya Li、Zhi Tang and Tieqiao Chen*)。研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168）与国家自然科学基金（21871070）的支持。同时，感谢硕士生靳洪宇重复产物编号为3b和3o的实验。

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陈铁桥教授课题组简介

海南大学陈铁桥教授课题组成立于2017年，结合油气化工产品如烯烃、炔烃、醇等以及生物质的转化，主要围绕有机磷化合物的绿色合成、惰性化学键活化、生物质的转化、药物与材料功能分子设计合成展开工作。目前课题组拥有教师5名，博士生3名，硕士生21名。

陈铁桥教授简介

陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院C类高层次教师，教授，博士生导师，国际SCI期刊Heteroatom Chemistry的Academic editor。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授和韩立彪教授），2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2018年12月晋升教授。自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）、Green Chem.（1篇）、ChemSusChem（1篇）、Chem. Commun.（6篇）、Org. Lett.（9篇）等高水平国际期刊发表论文70多篇，被引2400多次，H-index为27。

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