【有机】中国农业大学张云飞Org. Lett.: 酮和乙腈电化学合成多取代噁唑

导语

噁唑及其衍生物广泛存在于生物活性分子中，例如杀虫剂乙螨唑、抗炎药奥沙普秦和新型芳香族聚酰胺（PA）的单体（图1）。因此，人们对开发高效合成噁唑类化合物的新策略一直充满兴趣。通过Robinson-Gabriel分子内环化反应合成噁唑是目前最经典有效的方法之一。然而，这种传统方法存在前体的制备步骤冗杂、反应条件苛刻等缺点。近年来，人们开发了许多涉及过渡金属或不含过渡金属的新型合成路径。近日，中国农业大学张云飞等人在该研究领域取得了新的突破，其相关成果在线发表于国际著名期刊Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02252）上。

图1. 含噁唑骨架的代表性分子（来源：Organic Letters）

前沿科研成果

酮和乙腈电化学合成多取代噁唑

之前已经有一些关于通过酮与腈的氧化环化来构建噁唑的相关报道。根据机理主要可以分为以下两类（图2）：（1）一般情况是腈攻击α-碳(sp³)。酮可被高价碘试剂或Tl(III)试剂氧化生成α-碳正离子前体，该前体经由Ritter反应、分子内环化生成噁唑（图2a）。（2）较少的情况是腈攻击羰基碳（sp²）。比如，由酮和对甲苯磺酸汞(II)在微波辐射介导下生成的二(α-苯甲酰甲基)汞(II)的羰基碳被苯甲腈进攻，从而生成噁唑（图2b）。因此，后者构建噁唑的模式值得进一步探究。

图2. 酮与腈的两种氧化环化反应（来源：Organic Letters）

考虑到酮可以被三氟乙酸酐活化得到三氟乙酸乙烯酯中间体，作者设想这种中间体可能会受到乙腈的进攻，随后发生氧化环化提供最终产物（图3a）。通过电化学合成噁唑的方法已经有过一些相关报道，其中氮的来源一般是各种胺类化合物，而乙腈是电化学中的绿色溶剂，用乙腈作为噁唑的氮的来源会更理想。因此，作者通过用乙腈和酮作为起始原料来电化学合成多取代噁唑（图3b）。

图3. 设想与结果（来源：Organic Letters）

该反应具有良好的底物范围，官能团如氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基等均可以得到兼容，以中等至良好的产率构建多取代噁唑（图4和图5）。

图4. 底物范围研究1（来源：Organic Letters）

图5. 底物范围研究2（来源：Organic Letters）

为了深入研究反应机理，作者进行了一些控制实验。当该反应在氩气中进行时，能以52%的产率获得产物，这表明氧气可能不参与反应（图6a）。此外，作者设想烯胺5a可能是反应的中间体。使用5a代替1a，向阴极中加入1.0当量三氟乙酸，仍然能以67%的产率得到目标产物（标准条件下为80%）。因此可以证实5a可能是反应中的活性中间体（图6b）。

图6. 机理研究（来源：Organic Letters）

在机理研究和文献报道的基础上，作者提出了该反应的机制（图7）。首先，酮1a经酸酐活化为烯烃羧酸酯A，酯A再通过加成消除发生Ritter反应生成中间体D，D在羧酸根作用下生成烯胺5a。5a与Ar₃N在阳极经间接氧化生成自由基阳离子G，再通过（a）阳极直接氧化或者（b）Ar₃N介导氧化从而得到阳离子H，最后再经分子内环化和脱质子得到最终产物2a。同时，H⁺在阴极还原释放出H₂。

图7. 可能的机理（来源：Organic Letters）

综上，张云飞等人报道了采用乙腈和酮为起始原料，通过电化学Ritter反应/氧化环化实现了一种高效构建多取代噁唑的方法。该论文发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02252）上。该论文第一作者是中国农业大学硕士生鲍亮，通讯作者是中国农业大学张云飞副教授。该工作得到了国家自然科学青年基金的资助。

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张云飞副教授简介

张云飞，1991年07月，中国农业大学副教授，硕士生导师。2013年07月获中国农业大学学士学位。2018年07月获北京大学博士学位，师从施章杰教授。2018年08月加入美国康奈尔大学Tristan Lambert课题组从事博士后研究。2020年11月底以优秀人才加入中国农业大学从事教学科研工作。主要研究方向为过渡金属催化、有机电化学及农业活性分子创制。主持国家自然科学青年基金、横向国际合作、企事业委托等项目。

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