【有机】聊城大学王怀伟组及合作者：采用一锅合成方法实现了铑催化芳基羧酸与有机硼试剂和1,2-二氯乙烷的杂芳基化和酯化的串联反应

导语

近年来，过渡金属催化的碳氢键官能团化反应在构筑碳碳键、碳杂原子键方面展现了非常好的应用。羧酸作为重要的弱配位导向基团成功地实现了C(sp²)‒H键的芳基化、烯烃化、炔烃化、烷基化、胺化、硫化等反应，但是鲜有报道含有强配位氮原子的杂芳环偶联试剂参与的反应。近日，聊城大学王怀伟副教授、黄现强教授与南京大学鲁艺教授合作发展了温和条件下，以羧酸为导向基团，氮杂环硼酸频那醇酯作为偶联试剂的铑(III)催化芳烃的杂芳基化反应。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02075）。

前沿科研成果

采用一锅合成方法实现了铑催化芳基羧酸与有机硼试剂和1,2-二氯乙烷的杂芳基化和酯化的串联反应

虽然过渡金属催化的碳氢键杂芳基化反应取得了很大的进步，但是含有强配位原子的氮杂芳环偶联试剂的反应效果并不理想。近年来，作者通过使用杂环硼酸频哪醇酯作为偶联试剂，成功地实现了铑催化的C(sp³)−H和C(sp²)−H键与氮杂环硼酸酯的杂芳基化反应（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03688; DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02546; 10.1039/D1QO01868J; DOI: 10.1039/d1ob02201f），为多样性杂环药物分子的合成提供了有效的途径。但这些工作需要额外的步骤引入导向基团或者使用有局限性的吡啶、喹啉等导向基团。近日，聊城大学王怀伟副教授、黄现强教授与南京大学鲁艺教授合作发展了温和条件下，铑(III)催化芳基羧酸与氮杂环硼酸频那醇酯、1,2-二氯乙烷的杂芳基化和酯化串联反应。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02075）（图1）。

图1（来源：Org. Lett.）

作者以1-萘甲酸1a为底物，2-甲氧基吡啶-5-硼酸频那醇酯2a为偶联试剂，[Cp*RhCl₂]₂为催化剂，进行条件筛选。作者发现氧化银为氧化剂、碳酸氢钾作为添加剂、1,2-二氯乙烷作为溶剂，使得目标产物的最高产率达到86%。在最佳反应条件下，作者对底物进行了扩展。如图2所示，含有缺电子和给电子的芳基羧酸可以得到35-86%的产率，展现了非常好的取代基兼容性。同时，作者还对氮杂环硼酸频那醇酯进行了扩展（如图3所示）。2位取代的给电子和吸电子吡啶衍生物可以得到中等到优良的产率（51-96%）。3位取代的吡啶衍生物也可以很好地兼容反应，得到56-73%的产率。同时2-甲基嘧啶、嘧啶以及吡唑也可以反应得到目标产物。

图2（来源：Org. Lett.）

图3（来源：Org. Lett.）

随后，作者对催化体系进行了进一步的应用研究。以1-萘甲酸1a为底物，2-甲氧基吡啶-5-硼酸频那醇酯2a为偶联试剂，可以进行克级规模的合成，展现了很好的工业应用潜力。产物3a可以与碘化钠反应实现C-Cl键到C-I键的转化。同时该催化体系可以用于罗氟司特前驱体和丙磺舒的转化，为该合成方法的应用提供了可能性（如图4所示）。

图4（来源：Org. Lett.）

总结：作者利用氮杂环硼酸频那醇酯作为偶联试剂，以羧酸为导向基团，采用一锅合成方法实现了铑催化芳基羧酸与有机硼试剂和1,2-二氯乙烷的杂芳基化和酯化的串联反应，这为小分子药物的后修饰提供了潜在的应用前景。这一工作得到了国家自然科学基金（21801108，21871125），山东省自然科学基金（ZR2019PB001，ZR2021MB073）以及聊城大学博士启动基金（318051726）的支持。该工作由第一作者兼通讯作者王怀伟副教授完成，其余通讯作者为黄现强教授。

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王怀伟副教授简介

王怀伟，现聊城大学山东省化学储能与新电池技术重点实验室副教授。2010年本科毕业于聊城大学东昌学院，2013年硕士毕业于聊城大学。2017年博士毕业于南京大学，同年7月入职聊城大学。从博士至今主要从事于铑催化的碳氢键官能团化反应，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., Org. Chem. Front., J. Org. Chem. 等国际期刊上。

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