【人物与科研】南开大学仇友爱课题组Angew：环氧化合物的电化学还原羧化合成β-羟基羧

导语

近日，南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室仇友爱课题组利用电化学还原的策略，发展了一种无催化剂参与的、高选择性的环氧化合物开环构建β-羟基羧的方法。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202207746）上。

前沿科研成果

环氧化合物的电化学还原羧化

β-羟基酸是一类在许多生物活性分子、小分子药物及天然产物中非常重要的骨架结构。现有的一些构建β-羟基酸衍生物的策略，如脱羧Aldol反应、催化加氢、Reformatsky反应等，通常需要多步合成和转化，官能团耐受性有限。因此，开发直接和高效构建β-羟基酸的方法仍然是非常具有挑战性的。环氧化合物是有机合成中非常重要的合成子，具有丰富的反应性，通常与亲核试剂反应，或者在过渡金属催化下实现开环偶联构建新的碳−碳键及碳−杂键。而CO₂作为储量丰富、廉价易得的绿色C1源。原则上，环氧化合物和CO₂直接发生反应即可高效、绿色且原子经济性地实现β-羟基酸的合成。然而该反应存在很大的挑战：1）环氧化合物为亲电试剂，与CO₂反应需要发生极性翻转，亲核进攻CO₂实现羧化；2）环氧开环的位点选择性；3）CO₂分子在热力学上具有很好的稳定性，很难被活化。
近些年来，有机电化学合成作为一种绿色高效的合成方法，得到了飞速的发展。电化学条件下可以通过得失电子来高效实现化学键的极性翻转。本工作利用电化学还原的策略，实现了环氧化合物的极性翻转，通过碳中心对CO₂的亲核进攻，高选择性的合成了β-羟基羧酸（图1B）。

图1. 环氧化合物与CO₂的反应模式（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者经过对模板底物的条件筛选，发现使用Mg作为阳极、Pt作为阴极、TBAI作为电解质、DMF作反应溶剂时，反应3.5小时，就能以90%的分离收率得到目标产物。在最优条件下，作者对底物适用范围进行了考察。该方法的底物普适性好，适用于不同芳基取代的环氧类化合物，以中等到优秀的收率单一地生成相应的β-羟基羧酸。值得一提的是，该方法还可以适用于芳基取代的四元、五元以及六元环醚类化合物，生成相应的γ-、σ-和ε-羟基羧酸。针对复杂的芳基环氧化合物，如药物活性分子酮洛芬、芬布芬以及薄荷醇的环氧衍生物，天然产物如L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸以及L-异亮氨酸的环氧衍生物也都能够顺利进行该反应（图2）。

图2. 反应底物拓展（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

值得注意的是，CO₂浓度实验表明该反应在较低CO₂浓度氛围下也可以进行，并且该反应产率与CO₂浓度成线性关系。对CO₂在有机合成化学中的应用也具有重要的参考意义（图3）。

图3. CO₂浓度对反应的影响（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了更好的了解该反应的机制，作者展开了机理实验的研究。首先，利用(R)-氧化苯乙烯作为底物时，在标准条件下生成的产物为消旋体，证明反应过程中苄基自由基中间体的存在（图4a）。然后作者进行了氘代实验，向反应体系中加入10当量的D₂O，分离到了苄位开环氘化的产物，证明碳负离子的生成（图4b）。作者还通过核磁，监测到了甲酸和草酸，证明了在该电化学还原条件下CO₂自由基负离子的生成（图4c）。

图4. 机理探究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者通过循环伏安法（CV）实验进行了反应机制的研究。首先，在氩气氛围下，分别观察到了环氧化合物1d和1f在-2.2 V和-2.7 V的还原峰（图4a，红线；4b，红线）；在CO₂氛围下，环氧化合物1d的还原峰仍然保留（图4a，蓝线）而1f的还原峰则消失了（图4b，蓝线）。表明当底物的还原电势比CO₂更正时，在反应体系中优先还原底物，例如缺电子的底物1d；当底物的还原电势比CO₂更负时，在反应体系中优先还原CO₂，例如底物1f （其中CO₂的还原电势为：E_p/2 = -2.2 V in DMF vs SCE）。
根据机理研究和文献报道，作者提出了可能的反应机理（图4c）：该反应由Mg的阳极氧化开始，生成的Mg²⁺通过路易斯酸作用与环氧化合物发生配位生成中间体I。根据CV实验，阴极反应有两种可能：（A）中间体I在阴极直接被还原生成中间体II；（B）CO₂在阴极先被还原成CO₂自由基负离子，通过单电子转移，中间体I被CO₂自由基负离子还原生成中间体II。然后，中间体II经苄位碳氧键断裂生成中间体III，中间体III继续单电子还原，紧接着对CO₂进行亲核进攻生成中间体IV。最后，酸化得到目标产物。

图6. 可能的机理（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

这一成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202207746）上，该论文的第一作者是南开大学博士后王衍伟，通讯作者是南开大学仇友爱研究员。该工作得到了中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。

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仇友爱研究员简介

仇友爱，南开大学化学学院特聘研究员、博士生导师、独立课题组组长（PI），南开大学“百名青年学科带头人”，入选国家高层次人才青年项目。2015年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从于麻生明教授。2015年9月加入瑞典斯德哥尔摩大学Jan-Erling Bäckvall教授课题组从事博士后研究。2017年9月加入德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组从事博士后研究。2019年11月起，获日本学术振兴会特别研究员奖学金（JSPS Fellowship），作为访问研究员加入日本理化学研究所（RIKEN）侯召民主任研究员课题组。2020年9月底入职南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，开始独立研究工作，主要开展绿色有机合成研究，特别是有机电化学的研究。长期从事过渡金属催化的有机电化学、过渡金属催化的有机合成化学、主族元素化学及小分子电化学转化等。以通讯作者及第一作者发表学术论文30余篇，含Acc. Chem. Res.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（8篇）、Nat. Comm.（1篇）、CCS Chem.（1篇）。
仇友爱课题组热诚欢迎师资博士后、博士和硕士研究生加盟，有意者请和仇老师联系：[e-mail]。

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