【有机】温州大学陈久喜课题组：铑催化的C(sp2)-H键对乙腈衍生物的亲核加成制备多种γ-内酰胺

导语

γ-内酰胺是一类非常重要的含氮杂环结构骨架，广泛存在于各类天然产物、药物及生物活性分子中。近年来，铑催化酰胺导向的惰性C-H键与亲电试剂的[4+1]环化反应为γ-内酰胺的构筑提供了高效的合成途径。但现有的合成方法中所涉及的亲电试剂大都为活性比较高的底物（如重氮化合物、联烯及烯酮亚胺等）；且在多数的转化中需要当量的金属氧化剂来实现反应体系的催化循环。此外，只有极少数的例子涉及烯烃C(sp²)-H键的活化以及(Z)式3-亚甲基异吲哚啉酮的合成。
腈类化合物是有机合成中非常重要的合成子，在过渡金属催化下可转化为酮、亚胺、含氮杂环以及芳香腈等。从原子经济性和步骤经济性的角度考虑，直接从惰性的C-H键出发，实现其对氰基的亲核加成转化是实现含氮杂环构建较为经济高效的方式。
温州大学化学与材料工程学院陈久喜课题组致力于过渡金属催化腈类化合物的官能团转化高效制备含氮杂环的研究。近日，通过对腈类底物的合理设计，该课题组以苯氧乙腈为反应底物，成功实现了铑催化酰胺导向的惰性C(sp²)-H键与苯氧乙腈的[4+1]串联环合反应，通过对反应条件的调控，可选择性地生成三种不同结构的γ-内酰胺化合物，相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01867）。

前沿科研成果

铑催化的C(sp²)-H键对乙腈衍生物的亲核加成制备多种γ-内酰胺

通过对溶剂、添加剂和催化剂等参数的筛选，作者确定了该转化的最佳反应条件为：以[Cp^*RhCl₂]₂为催化剂、Na₂CO₃为碱、TFE为溶剂、100 ℃空气条件下反应12 h。在此条件下，作者首先考察了N-甲氧基苯甲酰胺底物的普适性（图 2）。总的来说，富电子的N-甲氧基苯甲酰胺相较于贫电子的N-甲氧基苯甲酰胺表现出更为优异的反应活性（3b−3h，3i−3k）。对甲基、间甲基和邻甲基取代的N-甲氧基苯甲酰胺能够以相似的产率获得对应的产物（3b−3d）。卤素取代的N-甲氧基苯甲酰胺底物在该反应条件下耐受性良好，且在反应过程未发生脱卤现象（3i−3k，3m）。间苯基取代的N-甲氧基苯甲酰胺的C−H活化发生在空间位阻较小的一侧（3l）。间氟、间甲氧基取代的N-甲氧基苯甲酰胺以及以胡椒酸为底物制备的N-甲氧基酰胺则分离出一对异构体混合物（3m和3m’、3n和3n’、3o和3o’）。该反应适用于3,4-二甲氧基取代的N-甲氧基苯甲酰胺和N-甲氧基-2-萘酰胺，可分别以76%和64%产率给出目标产物（3p，3q）。当反应规模扩大到5 mmol时，仍然能以75%的产率生产异吲哚啉酮产物。

图2. N-甲氧基苯甲酰胺底物的拓展（来源：Org. Lett.）

随后，作者对苯氧乙腈底物的广泛性也进行了探究（图3）。实验结果表明：甲基、甲氧基、叔丁基、苯基、氟、氯、溴和碘等取代基，在模板反应条件下均能够很好地被兼容（4a-4h，4m-4t）。其中，产物4d的结构进一步得到了X-射线单晶衍射的确认。各类强吸电子基，如硝基、乙酰基和三氟甲基取代的苯氧乙腈均能够顺利地发生反应（4i-4k）。当以对氰基取代的苯氧乙腈为底物时，反应选择性地发生在脂肪腈的片段（4l）。当以1-萘氧基和2-萘氧基取代的乙腈为底物时，能分别以60%和71%的收率生成相应的目标产物（4u和4v）。该反应同样适用于苄氧基乙腈，而当以苯巯基乙腈、N-苯基乙腈，N-甲基-N-苯基乙腈为底物时，只能以痕量的收率检测到异吲哚啉酮产物。

图3. 苯氧乙腈的底物拓展（来源：Org. Lett.）

图4. 生成(Z)-式-3-亚甲基异吲哚啉酮的底物考察（来源：Org. Lett.）

有趣的是，作者发现将该转化的条件调整为以HFIP为溶剂，140 ℃空气条件下反应12 h时，可专一地生成另一种截然不同的(Z)-式-3-亚甲基异吲哚啉酮产物（5a），该产物的结构得到了X射线单晶衍射的证实。当该转化扩大到5 mmol规模时，仍能以65%的收率生成目标产物。随后，作者对这一转化的底物范围也进行了研究（图4）。该反应能很好地兼容甲氧基、叔丁基和氟取代的苯氧乙腈底物（5a−5e）。此外，该转化同样适用于2-萘氧基取代的乙腈底物（5f）。当以对甲氧基、对二甲氨基、对氟取代的N-甲氧基苯甲酰胺为底物时，能以中等的产率生成目标产物（5g−5i）。以胡椒酸为底物制备的N-甲氧基苯甲酰胺参与反应时，可分离得到一对异构体混合物（5j和5j’）。当以苄氧基乙腈为底物时，能以56%的产率生成目标产物（5k）。

图5. 以N-甲氧基取代的丙烯酰胺为底物的反应研究（来源：Org. Lett.）

作者发现该转化同样适用于N-甲氧基取代的丙烯酰胺底物，可合成出1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮骨架（图5）。α-苯基、苄基和甲基取代的N-甲氧基丙烯酰胺底物都能以较为优异的收率生成目标产物（7a−7c）。各类富电子和缺电子的α-苯基N-甲氧基丙烯酰胺都可顺利地发生反应（7d−7j）。值得注意的是，甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基和硝基取代的苯氧乙腈底物都能很好地进行该转化（7k−7s）。此外，该反应还可以进一步扩展到1-萘氧乙腈和2-萘氧基乙腈底物（7t−7u）。
作者开展了一系列探究实验来阐明该类转化可能涉及的反应机理（图6）。首先，若将N-甲氧基苯甲酰胺底物（1a）置于含有20当量D₂O的标准反应条件下，可检测到邻位C-H键和N-H键的氘代率分别为34%和100%，这一实验结果表明邻位惰性C-H键和N-H键的裂解都是可逆。当选取对甲氧基取代的N-甲氧基苯甲酰胺和对氟取代的N-甲氧基苯甲酰胺开展竞争反应时，产物3g的收率高于3i，这一实验结果说明C-H键活化可能是经由亲电钯化的历程进行的。而对于苯氧乙腈底物而言，贫电子的苯氧乙腈表现出更为优异的反应活性。自由基的捕捉实验表明该转化不涉及自由基的反应历程。控制实验进一步证实了产物3a是目标产物5a关键的中间体。最后，作者进一步探究了腈类底物结构对这一转化的影响，当分别选取苯乙腈、苯丙腈、氰氧基苯、苯氧丙腈、苯氧乙腈和苄氧基乙腈为底物时，只有苯氧乙腈和苄氧基乙腈底物可顺利地发生上述反应，这一实验结果表明含氧取代基片段可能通过提升乙腈的亲电性和关键环铑金属中间体的稳定促进该类转化的进行；且氰乙氧基片段对于该转化能否发生具有至关重要的作用。

图6. 机理研究（来源：Org. Lett.）

为了进一步验证该转化的实用性（图7），作者将该转化进一步地延伸到具有生物活性的乙酰氨基酚和3-吗啡啉苯酚所制成的苯氧乙腈底物（4x，4y，5l，5m），并且将目标产物中的氨基进一步转化为磺酰胺和苯甲酰胺的片段。

图7. 衍生化研究（来源：Org. Lett）

基于上述实验结果和相关的文献报道，作者提出了该转化可能的反应机理（图8）。首先，[Cp*RhCl₂]₂与Na₂CO₃作用生成活性铑催化剂；随后，经由亲电钯化历程发生邻位惰性C-H键的裂解形成环铑金属中间体A。该中间体与苯氧乙腈底物中的氧和氰基发生配位生成物种B，并通过后续氰基的插入反应得到七元环铑中间体C。物种C通过质子解历程释放出活性的Cp*Rh(III)催化剂和亚胺中间体E，物种E经由分子内的亲核加成生成氨基取代的异吲哚啉酮产物3。此外，不能排除中间体C经历第二次的插入历程生成中间体D，并通过随后的质子解过程生成目标产物3和再生活性铑物种的路径。至于目标产物5的形成，作者推测其可能是经由产物3分子内的酰胺交换/消除历程生成得到的。

图8. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

总结：陈久喜课题组成功实现了铑催化酰胺导向的惰性C(sp²)-H键直接对乙腈衍生物的亲核加成，并经由后续的环合反应高效构筑γ-内酰胺。该转化可在没有氧化剂、配体和Lewis酸存在的条件下就能顺利进行，且显示出广泛的底物范围和良好的官能团兼容性。值得一提的是，通过对反应条件的调控，可选择性地生成三种不同骨架的γ-内酰胺产物。基于对该转化深入的研究，作者提出了该转化可能的反应机理。 该研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01867）。通讯作者为吕宁宁博士和陈久喜教授，第一作者为温州大学的硕士研究生李汶蔚。

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陈久喜教授简介

陈久喜，温州大学瓯江特聘教授，研究员，硕士生导师，浙江省“万人计划”青年拔尖人才。2004年本科毕业于温州师范学院化学系（现温州大学化学与材料工程学院），2007获温州大学硕士学位，2014年获浙江工业大学博士学位，2007年9月至今就职于温州大学。近年来，在过渡金属催化有机硼试剂与腈的串联反应方面取得系列研究成果。主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和浙江省公益技术应用研究计划项目等；已在Org. Lett.、Green Chem.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等期刊上发表SCI论文100余篇，授权发明专利30余项，获浙江省科学技术奖三等奖（排名第一）和"十一五"浙江省自然科学基金优秀项目（排名第一）等。

吕宁宁简介

吕宁宁，2020年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从张玉红教授，同年加入温州大学化学与材料工程学院的从事教学科研工作。近年来，主要围绕过渡金属催化惰性碳氢键的脱氢偶联、腈类化合物的官能团转化、新反应和新试剂的开发开展研究工作。现以通讯作者或第一作者在Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等SCI期刊上发表学术论文12篇，获授权发明专利6项。

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