Ritter课题组：α-噻蒽阳离子取代的羰基物种：一种羰基α位碳正离子等价物

Original Ritter课题组 CBG资讯 2022-10-17

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近日，Ritter课题组报道了一种羰基α位碳正离子的等价物——α-噻蒽阳离子取代的羰基物种（Angew. Chem. Int. Ed.，DOI: 10.1002/anie.202208978）。紫光照射下，TT−CF₃⁺BF₄⁻的S−CF₃键均裂产生CF₃自由基与噻蒽自由基阳离子（thianthrene radical cation），它们与丙烯酸酯发生共轭加成，能够生成α-噻蒽阳离子取代的酯。这一瞬态物种被视为羰基α位碳正离子等价物，此α碳具备亲电性，能够被乙腈一类的弱亲核试剂进攻，通过经典Ritter反应生成含三氟甲基的四取代氨基酸衍生物（图1C）；α-卤素取代的酯通常也具有亲电的α碳，但不足以被腈类等弱亲核试剂进攻（图1A）。

Giese反应是碳自由基与Michael受体加成的经典反应。一般说来，碳自由基会加成在Michael受体的端位进而产生新的α碳自由基。紧接着α位的氢原子转移或是卤化反应都颇为常见。（图1B）而近些年来兴起的reductive radical-polar crossover过程则给新的α碳自由基新赋予了亲核反应性，这得益于烯醇负离子良好的稳定性。（图1B）试想oxidative radical-polar crossover是否可行？遗憾的是，α碳自由基被氧化意味着将生成羰基α位碳正离子，过高的HIA（hydride ion affinity）使得羰基α位碳正离子难以被有效利用。因此，研究羰基α位碳正离子的等价物很有意义，能够进一步开拓羰基化学的范畴，实现之前难以直接通过羰基获得的高价值转化。

图1. A 羰基α位的卤化，B Giese反应，C α-噻蒽阳离子取代的羰基化合物生成策略。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Ritter课题组曾报道新型三氟甲基试剂TT−CF₃⁺（trifluoromethyl thianthrenium salt）的合成与应用。他们发现该试剂可以在蓝光照射下发生S−CF₃键均裂，产生CF₃自由基与噻蒽自由基阳离子。他们假定这两种自由基物种能够与烯烃共轭加成，形成烷基噻蒽盐，Michael受体给了这个假定一种可能性。初步结果显示，紫光照射下，水、2-苯基取代的丙烯酸甲酯能与TT-CF₃⁺OTf⁻在乙腈中生成C^α-四取代α氨基酸。而添加光催化剂对此反应并无帮助（表1，项目1），通过评估TT-CF₃⁺OTf⁻、TT-CF₃⁺BF₄⁻、Phenoxathiinium-CF₃和Umemoto试剂这四种硫鎓三氟甲基试剂，TT-CF₃⁺BF₄⁻能够提供最佳产率，（表1，项目2-4， 6）进一步发现，该反应在90秒内就能完成。（表1，项目5）此外，Togni试剂在该简单条件下并无作用（表1，项目7）。

表1，条件优化。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物拓展显示，除了对复杂小分子良好的兼容性，该反应能够合成常见非甾体类抗炎药的氨基酸衍生物。此外，将丙烯酸酯原料的苯基取代置换为苄基后，产物则为C^α-四取代 β-氨基酸（图2）。

图2. 底物拓展。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Ritter及其合作者给出了可能的反应路径（图3A）。在紫光照射下，TT-CF₃⁺BF₄⁻的S−CF₃键均裂生CF₃自由基与噻蒽自由基阳离子（thianthrene radical cation），他们与2-苯基或2-苄基取代的丙烯酸酯发生共轭加成形成Int A或Int B。Int A进而与溶剂乙腈发生经典的Ritter反应，而Int B由于苯基迁移带来的稳定化作用，通过非经典碳正离子的途径重排，进而发生Ritter反应。Int A，Int B以及非经典碳正离子都由HRMS所确定。图3B显示，该反应的量子产率较高，φ=0.29，这或许是该反应90秒内就能完成的原因。但根据量子产率和控光实验，无法排除该反应潜在的自由基链式反应历程。

图3，反应性研究。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如图4A所示，噻蒽阳离子的大体积也能增强α碳的亲电性。如果Int A不耦合Ritter反应，羟基、甲氧基或者氟离子也能实现α碳的进一步官能团化。羧酸、酮或是酰胺类的Michael受体以及非端烯类型的Michael受体也能在同样反应条件下轻松转化。（图4B/4D）最后，保护基的水解能很好实现。（图4C）

图4. 类似中间体的其他转化以及水解反应。（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）