导语
吲哚氮杂卓骨架因其在天然产物中的广泛存在和重要的药物作用而成为极大的研究热点（图1A）。吲哚氮杂卓骨架包含着氮杂七元环和吲哚两个部分，因此，不仅具有非芳香和非平面的特征，还具有多个键联点位与药物设计的特殊空间结构。
作为该家族的一个特殊亚型，氮杂卓并[3,4-b]吲哚包含着丰富的药理学特性，包括对细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）的有效抑制和潜在的抗肿瘤活性。因此，它也成为了一种合成化学家们积极追求的热点骨架。
然而，与其他亚型吲哚氮杂卓相比，能够合成氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架的方法相对较少。高色胺与甲酸酯的缩合、相应肟的Beckman重排和7-endo-trig Pictet-Spengler反应是用于获得取代的氮杂卓并[3,4-b]吲哚类化合物的代表性合成策略。
值得注意的是，Seidel课题组开发了一例经历缩合/1,5-氢迁移/闭环级联反应来获得氮杂卓并[3,4-b]吲哚的方法。使用精心设计的起始材料通过金催化环化和 Ugi 四组分反应 (Ugi-4CR) 也已用于获得类似骨架（图1B）。然而，尽管取得了这些开创性的成就，但从简单易得的原料中直接构筑氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架的方法仍然是十分稀缺且极具挑战性。
近日，华中师范大学吴安心教授课题组与东南大学化学化工学院向嘉辰副研究员协作，实现了基于四组分小分子片段环化组装一步合成氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架。机理研究表明，原位构筑的两个动力学不稳定中间体吲哚-3-阳离子和N-芳基亚胺的自分类整合，是实现协作的氮杂-[4 + 3]环加成的关键历程。相关成果发表于Organic Chemistry Frontiers（DOI: 10.1039/d2qo00816e）。
图1. 具有生物活性的氮杂卓并[3,4-b]吲哚和该骨架的经典合成方法（来源：Organic Chemistry Frontiers）
前沿科研成果
基于四组分小分子片段环化组装一步合成氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架
吴安心教授课题组自2006年开始，长期致力于I2-DMSO组合试剂介导下构建杂环结构体的深入研究，其中近年来氨基酸作为一种重要的合成砌块在I2-DMSO体系的合成转化中变得日益重要，已经成功构筑了恶唑、噻唑、吡啶。喹啉、喹唑啉等杂环骨架。尽管如此，通过I2-DMSO体系下氨基酸的分解代谢反应模式构筑七元环骨架依旧是该类研究的空白点。
构建氮杂七元环系统最直接的策略之一是氮杂[4 + 3]环加成。然而，据作者了解，这种方法从未成功应用于氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架的合成中。在逆合成分析中，使用吲哚-2-醇衍生的吲哚-2-阳离子和氮杂二烯的组合有助于实现目标骨架的合成（图2A，路径a）。作为4π组分，氮杂二烯及其变体已广泛用于氮杂[4 + 3]环加成反应，可以从多种前体原位生成，例如α,β-不饱和亚胺、乙炔基和乙烯基苯并恶嗪酮、氨基甲酸酯官能化的碳酸烯丙酯、N-(邻氯甲基)芳基酰胺、苯并呋喃和二氢吲哚衍生的氮杂二烯以及邻氨基苯甲酸酯。然而，在这种情况下，2π和4π合成子都是需要进行多步制备的。
2012年，Wu等人报道了路易斯酸催化的三组分[4 + 3]环加成反应，其中吲哚-3-阳离子作为2π组分。受到这项开创性工作的鼓舞，作者推断基于整合吲哚-3-阳离子和N-芳基亚胺中间体的新颖且更简洁的方法可以帮助实现作者的目标（图2A，路径b）。尽管N-芳基亚胺经常被用作反电子需求aza-Diels-Alder反应的氮杂-[4C]合成子，但它们作为氮杂[4 + 3]环加成的偶极4π组分的反应性仍然是未知的。
此外，为了进一步简化反应，作者设想可以使用两当量苯甲醛与吲哚和苯胺结合进行四组分反应，其中将原位生成吲哚-3-阳离子和N-芳基亚胺中间体，因此可能实现通过协作的氮杂[4 + 3]环加成获得氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架（假设两个中间体之间的动力学差异不显著）（图2B）。尽管作者长期的研究充分证明了这种自分类反应途径的汇聚整合的可行性，但在[4 + 3]环加成中仍然很少见，且氮杂[4 + 3]和氮杂[3 + 2]加合物之间众所周知的化学选择性竞争以及先前报道的从类似前体生成氮杂[4 + 2]产物进一步增加了作者合成策略的挑战。作者在此报告了基于四组分小分子片段环化组装通过上述提出的协作的氮杂[4 + 3]环加成反应成功实现氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架的一步合成。
图2. 氮杂[4+3]环加成合成氮杂卓并[3,4-b]吲哚的设计与挑战（来源：Organic Chemistry Frontiers）
作者的研究从探索苯甲醛（1-1）、对甲苯胺（2a）和吲哚（3a）在路易斯或布朗斯特酸存在下的反应条件开始。不幸的是，在尝试了几种不同的条件后，作者没有得到任何氮杂七元环的加合物。在存在TfOH的情况下，尝试在I2-DMSO 系统中使用苯甲醇（1-2）或苄基卤化物（1-3）原位生成苯甲醛物质被证明是不可行的。接着，作者在类似条件下尝试了苯甘氨酸（1a）作为底物的转化，因为在作者之前的工作中报道了氨基酸可以通过I2介导的Strecker降解转化为相应的醛。令人高兴的是，可以以40%的产率形成所需的氮杂卓并[3,4-b]吲哚产物4a。受到这一结果的鼓舞，作者转而通过增加碘的剂量来优化反应条件，当 2.5当量的碘加入反应时可获得更高的产率（75%）。改变 TfOH的用量时不会增加产量，而不存在TfOH时，只能观察到微量的4a（表1，条目7）。接下来，作者测试了各种布朗斯特酸和路易斯酸，但没有观察到产率的提高（表1，条目8-12）。最后确定最佳温度为120℃，4a的收率为79%。在整个详细的条件筛选过程中，作者没有在反应条件下分离出任何具有竞争力的氮杂[3 + 2]或氮杂[4 + 2]产品。
表1. 反应条件的优化（来源：Organic Chemistry Frontiers）
掌握了最佳反应条件后，作者转向研究氨基酸的底物范围（图3）。带有给电子基的苯甘氨酸反应平稳，以良好的产率（4b-4l，65%-81%）得到相应的产物。广泛的卤代物，特别是氟化底物，被有效地转化为目标产物（4m-4s，51-80%），为进一步的功能化提供了多种可能性。此外，含有萘基、噻吩和联苯以及对氧化剂敏感的硫甲基的底物提供了令人满意的产率（4t-4y，62-73%）。令人高兴的是，具有强吸电子效应的三氟甲氧基也与反应条件兼容，提供了理想的产率（4z，61%）。不幸的是，一些烷基取代的氨基酸不能提供所需的产物。作者还进行了放大实验，并且在克级以略微降低的产率（53%）获得了4a。此外，4b和4r的结构通过X射线晶体学分析得到明确证实。另一方面，作者测试了各种容易获得的芳香胺和吲哚。配备烷基或烷氧基的苯胺在反应系统中具有良好的耐受性，而不会对其苯环过度碘化（5a-5p，52-75%）。值得注意的是，各种卤素取代的苯胺、4-SMe和4-OCF3显示出良好的反应性（5q-5y、5aa-5ac、33-75%）。也可以引入氧苄基取代基（5z，61%），允许通过还原进一步转化为酚羟基。此外，多种吲哚的转换也表现出良好的产率。在吲哚骨架上带有烷基、烷氧基和卤素取代基的氮杂[3,4-b]吲哚可以以可接受的产率获得（6a-6s，34-76%）。简而言之，这三个组分中的每一个都可以独立变化，并且可以方便地获得具有高度结构多样性的所需产品。
图3. 酸催化四组分合成氮杂卓并[3,4-b]吲哚的底物范围（来源：Organic Chemistry Frontiers）
随后作者进行了一系列实验以深入了解反应机理。当标准条件仅存在苯甘氨酸（1a）反应时，苯甲醛在5小时后以73%的收率分离。基于标准条件下苯甲醛不转化为目标产物4a而其前体氨基酸可转化4a的实验观察，作者推测I2介导的Strecker降解中的副产物，即氨和氢碘酸（HI），会以某种方式参与和促进整个转变。事实上，当对甲氧基苯甲醛7h代替氨基酸在标准条件下与2a和3a反应时，4h的收率不到 5%，而且反应结果变得混乱。碘化亚胺10b-1被检测为主要产物（表2，条目1）。然而，当将碘化铵添加到反应混合物中时，以62%的收率生成目标产物4h（条目2）。还发现四甲基碘化铵（TMAI）可以促进反应，但产率较低（条目3）。其他具有不同离子对组合的添加剂显示出较低的反应性（条目4-8）。
表2. 对于添加剂的研究（来源：Organic Chemistry Frontiers）
此外，通过在这种NH4I促进条件下使用预先制备的芳基亚胺，azepino[3,4-b] 吲哚产物 4ah具有两个不同的芳基，具有良好的选择性，产率为 29%，并检测到少量亚胺交换产物（4ha、4h和4a）（图4）。
图4. 使用预制备的芳基亚胺合成带有两个不同芳基的产物（来源：Organic Chemistry Frontiers）
在作者初始的设计中，通过整合吲哚-3-阳离子和N-芳基亚胺中间体进行氮杂[4 + 3]环加成生成七元环，而这些中间体由4种组分底物原位组装而成。值得高兴的是，在较短的时间内进行标准反应时，通过高分辨质谱（HRMS）捕获实验可以检测到吲哚-3-阳离子9b和N-芳基亚胺10b中间体以及产物4a，表明反应确实是通过作者推测的协作的氮杂[4 + 3]环加成机制进行的（图5，详见支撑信息）。
图5. 高分辨质谱捕获实验（来源：Organic Chemistry Frontiers）
在上述实验结果的基础上，作者提出了一种可能的反应途径（图6）。值得一提的是，在作者的反应条件下，没有检测到在I2或酸存在下由7a和10b生成的吲哚并[3,2-c]喹啉衍生物8a。这种Povarov途径的抑制表明，在酸的存在下，源自于吲哚5c和原位生成的醛7a的反应所生成的吲哚阳离子9b，是发生在N-芳基亚胺10b的形成之前。这种高度不稳定的阳离子物质在离子配对的情况下稳定（ 9b与碘化物阴离子），由此可以等待可逆的N-芳基亚胺中间体10b的积累。随后由上述的动力学平衡过程所启动的协作的氮杂[4 + 3]环加成被确定为整个多米诺过程的驱动力。基于Wu的工作以及考虑到N-芳基亚胺的偶极特性，一个包括C-C键形成和Pictet-Spengler闭环的分步反应（路径 A）被认为是首选路径，而不是协同过程（路径B）。此外，与氮杂[4 + 3]环加成相比，氮杂[3 + 2]对应产物（其中亚胺充当双原子偶极试剂）被广泛认为在动力学上更可行。而在反应混合物中未检测到[3 + 2]加合物8b，可能归因于在动力学上不利于形成高张力的吡咯并吲哚环系统。因此，根据Curtin-Hammett设想，在反应中最优先得到[4 + 3]加合物。
图6. 可能的机理过程（来源：Organic Chemistry Frontiers）
综上所述，作者开发了一种基于四组分小分子片段环化组装一步合成氮杂卓并[3,4-b]吲哚骨架的方法。氨基酸（作为醛等价物）、吲哚和苯胺的组合用于完成这个四组分反应系统，其中每一个组分都可以独立变化。该工作高效建立了结构多样的氮杂卓并[3,4-b]吲哚库，促进了相关构效关系的研究。机理研究表明，这种转变是通过自分类的汇聚集成实现的，其中吲哚-3-阳离子和N-芳基亚胺中间体在参与协作的氮杂[4 + 3]环加成之前原位形成。此外，碘化物阴离子（I2介导的Strecker氨基酸降解的副产物）在转化过程中发挥重要作用，可能是通过稳定吲哚-3-阳离子中间体的正电荷。因此，作者第一次证明N-芳基亚胺完全能够作为氮杂[4 + 3]环加成的氮杂[4C]合成子。此外，作者的研究结果为N-芳基亚胺介导的氮杂[4 + 3]环加成的发展提供了新的范例，也进一步丰富了I2-DMSO组合试剂介导下杂环合成工具箱的内涵。
该工作以“One-step synthesis of azepino[3,4-b]indoles by ooperative aza-[4 + 3] cycloaddition from readily vailable feedstock”为题发表在Organic Chemistry Frontiers ( DOI: 10.1039/d2qo00816e)上。第一作者为华中师范大学博士研究生马锦添，第一通讯单位和通讯作者是华中师范大学化学学院吴安心教授，合作通讯单位和通讯作者是东南大学化学化工学院向嘉辰副研究员。该研究工作得到了国家自然科学基金（21971080、21971079、22171098）的大力资助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
吴安心教授课题组简介
吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I2-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环合成工具箱（a powerful tool in the one-pot synthesis of heterocycles），在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了金属化学和自由基化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文300余篇，被他人引用次数超过6000余次，吴安心教授的H-index 为47；包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士10名。
吴安心教授简介
吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作，主持国家自然科学基金重点与面上项目10余项。
向嘉辰副研究员简介
向嘉辰，东南大学化学化工学院副研究员，硕士生导师。本科就读于华中师范大学化学学院-化学与生物学基地班。2018年于华中师范大学获得博士学位，导师为吴安心教授。2017-2018年期间，在中科院上海有机化学研究所联合培养，师从游书力研究员。2018-2020年，在瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）从事博士后研究，合作导师为祝介平教授。2021年03月至今于东南大学工作。现以第一作者身份在Nat Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、J. Org. Chem.等国际权威期刊上发表论文10余篇。
关于人物与科研
今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo
APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。
CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。
●厦门大学黄培强教授课题组Org. Lett.：铱催化叔酰胺与活泼亚甲基化合物还原缩合反应研究
●浙江理工大学化学系李传莹课题组OL：通过α-亚胺铑卡宾的1,3-羟基/酯基迁移-环化合成氮杂䓬衍生物
●浙江大学史炳锋教授课题组ACS Catalysis：氢键辅助Ir(III)催化不对称碳氢键活化合成手性亚砜亚胺●河南师范大学张贵生教授和张兴杰老师团队OL：镍催化NN2 pincer配体促进的氨基酸衍生物脱氨联烯化反应研究
●中山大学胡文浩课题组Science China Chemistry：手性铑催化的不对称羟基叶立德Aldol型捕捉反应