【人物与科研】从理论到实践，雷爱文课题组连续在ACS Catal.发表羰基化反应综述及方法学文章

导语

羰基化合物广泛存在于药物分子、天然产物、生物活性分子当中。使用一氧化碳作为羰基源的氧化羰基化反应是构建羰基化合物最为重要的策略之一。由于一氧化碳的原子利用率为100%、价格低廉，因此被视为最为理想的羰基源。自1963年Heck教授实现一氧化碳参与的钯催化交叉偶联开始，过渡金属催化的羰基化反应就受到了广泛关注。随着电化学、光化学、自由基化学等研究方向的快速发展，科学家们也将其成功与氧化羰基化策略相结合，开发出系列新型反应模式，各具特色。近日，雷爱文课题组连续在ACS Catal.发表羰基化反应综述及方法学文章，总结了近年来一氧化碳分子参与的C-H氧化羰基化反应的发展。并详细介绍了该领域中的代表性工作，最后提出了对羰基化反应的展望。

前沿科研成果

羰基化反应综述（Perspective）

标题：An Update on Oxidative C−H Carbonylation with CO第一作者：刘弈畅  通讯作者：雷爱文、易红、陈宜鸿   通讯单位：武汉大学DOI：10.1021/acscatal.2c01639

图1. 部分含羰基生物活性分子（来源：ACS Catal.）

背景： 在研究初期，科学家们一般选择使用高活性的有机金属试剂，在过渡金属催化剂存在下与一氧化碳及另一分子亲核试剂反应，构建羰基化合物。其反应路径为有机金属试剂与过渡金属催化剂发生转金属过程得到新的碳金属物种。随后依次发生一氧化碳配位插入及配体交换、还原消除过程构建目标产物；近年来，各式的碳氢活化策略不断被开发，直接使用碳氢化合物替代有机金属试剂，无疑更具原子经济性与步骤经济性。
对于活性较高的C(sp)-H，一般可以直接通过转金属得到C(sp)-M物种。而对于C(sp²)-H与C(sp³)-H，则需要使用导向基团或亲电金属化策略得到C-M中间体，随后完成反应；自由基羰基化反应在近些年得到了快速发展，通过氢原子转移（HAT）策略，通过攫氢过程得到碳自由基。在金属催化剂存在下，碳自由基可以与其发生单电子氧化加成，随后构建羰基化产物。或者在高压一氧化碳的氛围下，碳自由基可以直接对一氧化碳加成得到羰基自由基，随后与亲核试剂反应得到目标产物。

图2. 氧化羰基化反应的不同路径（来源：ACS Catal.）

下文根据C-H键杂化类型进行分类，依次进行介绍。
C(sp)-H氧化羰基化反应： 2012年，Bhanage课题组实现了端炔、一氧化碳与脂肪胺的氧化羰基化反应，成功构建炔酰胺类化合物。作者使用钯碳作为异相催化剂，氧气作为氧化剂。钯碳催化剂在循环4次后仍能保留较高的催化活性。利用均相体系也可以实现类似的反应过程，夏春谷团队结合钯催化剂与卡宾配体实现了反应。而Gabriele课题组则将反应拓展到了咪唑衍生物的修饰中。

图3. 端炔的氧化羰基化反应构建炔酰胺衍生物（来源：ACS Catal.）

这些策略为炔酰胺的直接合成提供了很好的范例，但仍然存在着一些挑战亟待解决。比如：这些方法中均使用了氧气作为氧化剂。但氧气和一氧化碳的混合气爆炸极限非常广（12.5%-74%），限制着其被放大使用；同时这些反应都需要用到高温、高压的条件，在此条件下，一级胺会优先生成副产物甲酰胺。因此这些反应只能兼容二级胺，使得底物适用性受限。
为了解决这些挑战，2020年，雷爱文课题组将电化学与钯催化相结合，使用恒电位电解策略，成功在无外加氧化剂的条件下实现了端炔的氧化羰基化反应。由于反应仅需1个大气压的一氧化碳氛围，且可以在室温进行。因此，底物适用性可以拓展到一级胺。值得一提的是，利用铵盐热分解释放出的氨气作为胺源，反应也可以实现丙炔酰胺衍生物的构建。随后，该课题组也成功将电化学氧化羰基化体系成功拓展到了炔酮的合成当中。通过该策略可以实现多种药物或生物活性分子的合成或修饰。

图4. 电化学钯催化氧化羰基化反应（来源：ACS Catal.）

C(sp²)-H氧化羰基化反应 对于C(sp²)-H键的转化一般经过导向C-H活化或亲电金属化过程。2014年，Daugulis课题组以8-氨基喹啉作为导向基团，实现了钴催化的分子内氧化羰基化反应。反应中化学剂量的醋酸锰与氧气共同作为氧化剂。该策略具有较好的官能团兼容性，除芳基C(sp²)-H，烯基C(sp²)-H也可以兼容其中。

图5. 钴氧化分子内羰基化反应（来源：ACS Catal.）

为避免化学剂量氧化剂及一氧化碳氧气混合气的使用，雷爱文和Ackermann团队不约而同地利用电化学策略实现了类似反应。雷爱文团队使用电化学钴催化的条件下在分离池中实现了反应。如果额外加入另一个亲核试剂（胺），则会转变为分子间C-N键的构建。Ackermann团队使用的为一体池条件，同时如果使用异氰替代一氧化碳，反应也可以得到很好的兼容。

图6. 电化学钴催化的反应策略（来源：ACS Catal.）

在过去的几十年中，科学家们已经实现了系列羰基、氨基、羟基等弱配位基团存在下的导向C-H官能团化反应。与8-氨基喹啉等强配位基团相比，该策略无需额外引入以及去除导向基团，增加了反应的步骤经济性。目前该策略也已成为羰基化领域的重要发展方向。
2014年，雷爱文团队以胺基作为导向基团，通过钯催化实现了N-甲基苯胺类化合物的双羰化反应，成功构建靛红骨架结构。相较之前的报道，该策略无需对底物预官能团化，可以一步完成分子内环化反应。同时通过进一步修饰可以高效构建生物活性分子——ATP抑制剂。同时如果将N-芳基胺变为N-烯丙基胺，则反应模式会发生根本改变，可以实现单羰化反应构建β-内酰胺。

图7. 钯催化双羰化反应构建滇红衍生物（来源：ACS Catal.）

图8. 钯催化单羰化反应构建β-内酰胺（来源：ACS Catal.）

该类型反应中，配体的种类对反应影响很大。如果使用醋酸根作为配体，同样会发生两次一氧化碳插入，但产物结构会变为六元环。如果此时额外加入醇作为亲核试剂，则会发生分子间的反应，得到苯甲酸酯类产物。

图9. 钯催化分子内与分子间氧化羰基化反应（来源：ACS Catal.）

除了胺基，羟基导向的C(sp²)-H羰基化反应也有报道。2013年，多个课题组先后独立地完成了2-苯基苯酚的环化羰基化反应。施章杰课题组使用钯/铜作为共催化剂，氧气作为氧化剂；Chuang课题组则使用化学剂量的醋酸银作为氧化剂；而Kondo课题组证明了在卡宾配体存在下，钌也可以高效地实现催化循环。这些反应均具有较高的产率与官能团耐受性。

图10. 羟基导向的分子内羰基化反应（来源：ACS Catal.）

除了导向C-H键活化，在过渡金属存在条件下，富电子芳烃还可以通过亲电金属化的过程得到碳金属物种（C-M），进一步通过一氧化碳插入还原消除等步骤实现羰基化反应。关正辉课题组通过富电子芳烃——吲哚的亲电钯化过程实现了选择性C3-H的活化。在一氧化碳与芳基硼酸的存在下，构建了二芳基酮类化合物。

图11. 吲哚C(sp²)-H羰基化反应（来源：ACS Catal.）

同样基于亲电钯化策略，雷爱文课题组先后实现了二苯基醚及二苯基胺类化合物的分子内羰基化反应。这些反应均经历了两次C-H活化过程。反应得到的产物——占吨酮、吖啶酮均是重要的合成中间体。比如通过3步转化，就可将吖啶酮转变为重要的光敏剂分子。

图12. 二苯醚与二苯胺的分子内羰基化反应（来源：ACS Catal.）

C(sp³)-H氧化羰基化反应 对于C(sp³)-H羰基化反应，主要反应模式为：导向C(sp³)-H活化和自由基路径。下面将分别介绍。

2015年，王细胜课题组实现了氮γ-内酰胺。实现反应的关键在于对导向基团的结构设计，作者使用的导向基团为吡啶酰胺基团。通过水解，反应得到的γ-内酰胺的合成。

图13. 钯催化导向C(sp³)-H羰基化反应（来源：ACS Catal.）

除了贵金属钯催化剂，使用相对廉价的钴也可以实现内酰胺骨架的构建。2017年，Gaunt、Sundararaju和雷爱文课题组分别独立的实现了8-氨基喹啉导向钴催化的分子内环化碳基化反应，构建内酰胺。三个课题组不约而同地使用了乙酰丙酮合钴(II)作为催化剂以及碳酸银作为氧化剂。反应都具有良好的官能团耐受性及产率。

图14. 8-氨基喹啉导向钴催化的C-H羰基化反应（来源：ACS Catal.）

前文提到的弱配位导向策略同样可以适用于C(sp³)-H官能团化反应。在这一领域Gaunt课题组做出了系统性的研究。2014年，Gaunt课题组通过使用胺基作为导向基团，在钯催化条件下实现了氮β-内酰胺的结构。底物拓展发现，使用环状胺可以得到较高产率。但如果使用链状胺，产率则会明显下降。为了解决这个问题，该课题组对配体及氧化剂进行了细致考察，发现使用金刚烷酸和喹啉衍生物作为配体，苯醌作为氧化剂时，可以使链状胺得到很好的兼容。简单的改变配体和氧化剂，该策略还可以实现氮位的选择性C-H羰基化。

图15. 烷基胺导向的氮α-酮酰胺化合物，脂肪胺、芳基胺、一级胺和二级胺均可以兼容于该反应体系。

图文解析： 设计思路：目前，过氧化物攫氢实现烷烃的活化，并结合过渡金属催化实现烷烃的羰基化反应取得了一定的发展。在这一策略中，体系可能存在多种活性自由基物种，生成的产物面临多种选择性。作者设想通过加入金属配合物来调控反应的选择性，不同的金属配合物与不同的活性自由基物种结合的能力不同，从而实现选择性的单羰化和双羰化反应。

图20. 金属催化烷烃的自由基羰基化反应（来源：ACS Catal.）

条件考察：首先，作者对反应条件进行考察，在无金属催化剂的条件下，反应高选择性得到双羰化产物，但是产率较低。加入各种金属催化剂后，单羰化和双羰化产物的比例发生改变。因为廉价金属容易实现单电子氧化，并且具有经济优势，因此作者集中精力于廉价金属的考察。Co(acac)₂对于单羰化反应产率的提高非常明显，CuI在双羰化反应中效果较好。有意思的是，2,9-二甲基1,10-菲啰啉在单羰化和双羰化反应中均表现最佳。CO压力的变化对反应选择性影响较小。

图21 .反应条件考察（来源：ACS Catal.）

底物拓展：拿到最优反应条件后，作者对选择性单羰化/双羰化反应的底物进行研究。环状二级脂肪胺，开环二级脂肪胺，一级脂肪胺，一级芳香胺均在Co催化和Cu催化的条件下分别得到酰胺和α-酮酰基自由基和哌啶自由基可能是反应的中间体。

图23. 反应机理研究（来源：ACS Catal.）

机理推测：基于机理实验，作者推测如下反应机理，Co催化体系中，环己基自由基单电子氧化加成到Co(I)物种，随后CO插入得到环己基酰基Co(II)物种，该物种也可能通过环己基酰基自由基和Co(I)直接反应得到，接着，哌啶自由基与环己基酰基Co(II)物种结合，最后通过还原消除得到目标单羰化产物。Cu催化体系中，环己基酰基自由基单电子氧化加成到Cu(I)物种，随后CO插入得到环己基α-酮酰基Cu(II)物种，该物种也可能通过环己基α-酮酰基Cu(II)物种反应得到目标双羰化产物。

图24. 反应机理推测（来源：ACS Catal.）

总结与展望：作者通过选择不同的催化剂前体形成不同的金属配合物，使之与不同的活性自由基物种结合，从而实现了廉价金属催化的自由基单羰/双羰化反应。该金属调控自由基反应活性的策略为更多复杂的自由基反应提供了参考和指导。

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DOI：10.1021/acscatal.2c01639

DOI：10.1021/acscatal.2c02569

雷爱文课题组简介

雷爱文课题组一直致力于绿色氧化偶联反应的研究，以发展绿色和可持续发展的现代有机合成化学作为核心思想，提出了一种无牺牲性氧化剂实现脱氢反应的通用策略：放氢气氧化交叉偶联，此策略摒弃了传统方法中当量氧化剂的使用，避免了从原料到产物转化过程中氧化剂的干扰。利用绿色电能驱动化学反应，该策略可应用于大规模绿氢制备、有机膦与硫化学品等高值化工品的高效生产。放氢气氧化交叉偶联为传统化学品的合成提供一条绿色途径，也为绿色能源转化提供了新的应用策略。迄今为止发表论文450余篇，在JACS（32篇）、ACIE（48篇）、Nat. Catal.（2篇）、Nat. Commun. （16篇）、Chem（2篇） 、Chem. Rev.（4篇）、Chem. Soc. Rev.（3篇）、Acc. Chem. Res.（2篇）等影响因子大于12 的杂志上发表研究论文130余篇，总被引用超29000余次，H因子为96。2016-2022年连续入选Thomson Reuters和Elsevier的全球“高被引科学家”。
雷爱文课题组网站：
http://aiwenlei.whu.edu.cn/。

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