【人物与科研】武汉大学雷爱文/戚孝天团队Nature Catalysis：位点选择性胺化合成三级烷基烯丙胺

导语

烷基烯丙胺是一类重要的有机骨架，其独特的生理活性让它广泛存在于药物分子中，包括抗真菌剂（如特比萘芬，列入世界卫生组织基本药物标准清单）和B细胞淋巴瘤抑制剂（如venetoclax）等（图1a）。合成烯丙基胺的最有效和原子经济的途径之一是烯丙基C-H胺化。当前，杂原子Ene反应、氮烯插入反应、π-烯丙基中间体模式等催化策略已被广泛应用（图1b）。然而，这些反应需要预先功能化的亲电子氮基试剂、化学计量氧化剂、使用酰胺或磺酰胺或这几种组合作为亲核试剂，从而破坏了该过程的整体效率和原子经济性。
因此，直接从脂肪胺作为起始材料制备烯丙基胺代表了一种理想的方法，仍有待开发。这一理想的反应模式困难重重：（1）反应热力学不利；（2）烷基胺的强配位性可能导致催化剂失活；（3）烷基烯烃活性低；（4）产物烷基烯丙胺具有较高的氧化还原活性，通常难以存在于氧化环境下；（5）自由基加成后双键重构选择性难以控制。近日，武汉大学雷爱文/戚孝天团队在该领域取得了新进展，相关成果以“Site-selective amination towards tertiary aliphatic allylamines”为题发表在Nature Catalysis（DOI: 10.1038/s41929-022-00818-y）。

图1. 包含烷基烯丙胺骨架的药物分子（来源：Nature Catalysis）

前沿科研成果

位点选择性胺化合成三级烷基烯丙胺

基于雷爱文教授课题组先前工作基础，作者设想利用光/钴协同催化策略—放氢气氧化偶联的思想，无需经典C-H/N-H氧化偶联中氧化剂的驱动力，从而避免了氧化还原活性的冲突。同时，利用氮自由基阳离子的亲电性（Amine Radical Cations, ARCs, 下同；Ref：Science 2017, 355, 727–730），促进C-N键构建，形成关键碳自由基中间体。进一步利用钴肟催化剂的氢原子转移活性（Hydrogen Atom Transfer, HAT下同），双键可以选择性重构，进而实现烷基烯丙胺合成，同时释放氢气。

图2. 一级烯丙位C-H vs三级烯丙位C-H（来源：Nature Catalysis）

这一策略具有良好的烯烃底物适用性，二取代、三取代、甚至四取代烯烃都能兼容；还具有优秀的位点选择性，优点断裂位阻更小的烯丙位C-H。即使是键能更高的一级烯丙位C-H，也能很好地裂解，从而实现了热力学不利的端烯产物合成（图2，完整底物拓展见全文）。这一反应模式对于胺源有着广泛的兼容性，各类二级烷基胺都能很好的兼容。哌啶、哌嗪、吗啉、异喹啉、苯乙胺等衍生物都能顺利转化得到目标产物。此外，还能适用于链状烷基胺，如二甲胺等。并且该反应还能实现一些生物活性分子的修饰（图3）。

图3. 生物活性分子修饰（来源：Nature Catalysis）

随后，作者探究了反应的内在限制因素，如为何烯烃需要大大过量。氢气产率与胺化反应产率不匹配表明过程中存在着竞争过程（图4）。进一步的高分辩，GC定量和核磁结果表明体系中ARCs存在着去质子的历程，而增加烯烃用量，可以促进胺化反应。修饰钴肟配体，该反应的位点选择性可以进一步提升。

图4. ARCs去质子与烯烃胺化（来源：Nature Catalysis）

作者进一步利用XAFS、EPR等技术手段排除了Co^III对胺和烯烃的活化，并确认反应经历了自由基历程。戚孝天课题组开展了详细的DFT计算，结果表明反应首先通过ARCs进攻烯烃，得到的自由基阳离子中间体与Co^II作用发生β-H消除得到N-质子化的产物结构。对于β-H消除过程的计算表明该过程实际上是通过氢原子转移（HAT）机理发生的，而在后过渡金属中常见的经过四元环过渡态的β-H消除机理则在能量上非常不利，这表现出前过渡金属和后过渡金属在反应性质上的差异。在此基础上，作者认为反应的选择性来自于HAT过程中中间体与肟配体之间的位阻作用，位阻较小的端位甲基上的反应能垒更低，且位阻差异越大不同反应路径的能垒差也越大，从而产生了与热力学趋势相反的位点选择性。

图5. β-H消除过程的HAT机理与四元环过渡态机理（来源：Nature Catalysis）

作者最后将该催化策略应用到了系列抗菌药Amorolfine、Fenpropimorph和Fenpropidin的合成中，并将该策略拓展到位点选择性胺化柠檬烯的构建。优秀的位点选择性还能应用到远程C-H去饱和反应中。
综上，雷爱文课题组利用光催化产生氮自由基阳离子与钴催化HAT过程协同的策略，实现了烷基烯丙胺的精确合成。该策略选择性源于钴肟催化剂独特的HAT模式，优先攫取位阻小的烯丙位C-H键，从而为该反应提供了优异的选择性。该策略不仅克服了烷基烯丙胺合成的长期挑战，并助力了合成化学中对烯烃烯丙位选择性转化的长期探索。
该研究得到了国家自然科学基金项目（22031008）和武汉市自然科学基金项目（2020010601012192）的支持。

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