【有机】暨南大学王成明教授课题组OL：N-杂环卡宾催化氧化还原中性生成亚胺基自由基：从乙烯基叠氮化物快速构建菲啶类杂环

导语

在过去的几十年里，菲啶及其衍生物由于其独特的生物活性（图1），在药物化学中受到了广泛关注。因此，人们为构建高度功能化的菲啶类化合物进行了大量的努力。其中，基于亚胺自由基环化的级联反应是最广泛采用的策略之一，因为它们具有优越的原子经济性和很高的催化效率。

图1. 代表性的菲啶类化合物（来源：Organic Letters）

通常，亚胺自由基可通过肟及其衍生物在高温或紫外辐射下N-O键均裂获得。另一种方法是通过自由基与乙烯基叠氮化物/氰基的加成得到。例如，Chiba课题组报道了在化学计量比PhI(OAc)₂和超量Me₃SiCF₃存在下，α-(联芳基-2基)乙烯基叠氮化物的自由基全氟烷基化反应。同样地，Studer小组使用了过量的Togni试剂报道了类似的反应。上述大多数转化通常需要化学计量比的氧化剂、含贵金属的吡啶类或合成步骤复杂的有机染料类光敏剂，大大限制了其可持续性应用。在这种背景下，开发其它更环保、温和、成本低廉的亚胺自由基生成方法迫在眉睫。
近日，暨南大学王成明教授课题组围绕这一问题，经过不断探索，成功开发了一种氮杂环卡宾（NHC）催化，通过单电子转移途径产生相应自由基，继而与乙烯基叠氮化物发生自由基加成-环合的氧化还原中性、可持续菲啶合成路线。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02118）。

前沿科研成果

NHC充当单电子转移还原剂用于催化构建杂环分子

目前，N-杂环卡宾（NHCs）在现代有机合成中起着不可或缺的作用，在配位化学和材料科学中有着无数的用途。然而，这些相关的转变在很大程度上是依赖于Breslow中间体或者酰基唑鎓离子中间体。因而，反应通常需要具有活泼羰基的底物（例如醛和酰氟），这严重限制了它们的进一步广泛应用。与上述基于Breslow中间体的自由基偶联反应不同，王成明教授课题组最近报道了一种氮杂环卡宾（NHC）催化，通过单电子转移途径产生相应自由基，继而发生对氰基的自由基加成，并诱发分子内串联关环，实现对含氮多元杂环化合物的高效构建。该反应成功制备了一系列含季碳中心的杂环化合物，在很大程度上拓宽了氮杂环卡宾的化学（Org. Lett. 2022, 24, 4615-4619）（图2，b）。

图2. NHC-催化基于单电子转移过程的杂环合成（来源：Organic Letters）

在此基础上，最近王成明教授课题组进一步报道了NHC-催化通过单电子转移途径产生相应自由基加成到乙烯基叠氮化物氧化还原中性的菲啶合成路线（图2, d）。

（来源：Organic Letters）

图3. 底物适用范围研究（来源：Organic Letters）

该反应具有良好的官能团耐受性和底物普适性。可以很好地应用于芳环邻、间和对位具有不同取代基和电子性质的各种乙烯基叠氮化物，以中等至良好的产率得到相关的产物。特别地，芳香杂环叠氮化物在此转化中也能很好地兼容。其它自由基前体，如α-溴代酮和腈也具有良好的耐受性，进一步扩大了这种转化的应用范围。值得一提的是，含有末端C-C双键的α-溴代羧酸酯底物，之前报道很倾向于发生分子内自由基闭环反应，也能较好地适用于这一NHC-催化的自由基加成-环化过程。此外，反应可以不错的收率顺利放大到克级规模，进一步证明了这一自由基串联-环合过程的实用性和稳健性。
为了更深入地了解反应的机理，作者接下来进行了一系列验证和控制实验（图4）。首先，在反应混合物中分别加入不同的自由基抑制剂，如TEMPO和BHT，菲啶产物3a的产率急剧下降，因而表明在反应中可能涉及自由基中间体。接下来，进行了自由基钟实验。在最佳条件下，向反应体系中加入(1-环丙基乙烯基)苯，可以得到自由基重排产物，从而证明了相关自由基过程。此外，还进行了其它对照实验，以进一步阐明这一反应可能的机理。例如，通过制备的氮杂环3a’和3a’’未能通过NHC催化转化为所需的产物，反之亦然；这意味着它们可能不是这一转化的中间体。

图4. 机理研究（来源：Organic Letters）

在初步机理研究和文献报道的基础上，作者提出了这一NHC-催化的自由基过程的机制。首先，在NHC催化剂存在下，可通过SET过程生成α-碳自由基B。随后，自由基B与乙烯基叠氮化物发生自由基加成反应，并释放出N₂，从而形成亚胺基自由基C。自由基C一旦生成，在芳构化趋势的驱动下可顺利进行快速的HAS过程，生成相关的菲啶产物3a，并在碱的作用下再生NHC催化剂，从而完成催化循环。

图5. 推测的反应机理（来源：Organic Letters）

综上，作者报道了一种在无金属和光存在下，条件温和的氧化还原中性、绿色、新颖的亚胺基自由基产生方法，并将其应用于多种菲啶类化合物的合成。机理研究表明，该反应通过烷基自由基加成引发的HAS途径进行。目前，该实验室正在进一步探索这种NHC催化方法的合成效用，并深入了解该机制的更多细节。
上述研究工作的所有实验由硕士生刘丽霞（课题组毕业的第一位硕士生，目前已在国内外知名期刊上发表7篇第一作者论文），硕士生张绮静在王成明教授指导下独立完成。相关研究工作得到了中央高校基本科研业务费专项资金（21620318、2019QNGG22）及广东省功能超分子配位材料与应用重点实验室开放基金（2020B121201005）的支持。

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王成明教授课题组简介

课题组研究方向主要集中在：惰性键活化、自由基化学、杂环合成及氧化还原中性的反应等领域。目前已在碳-氢键活化、NHC催化的自由基反应、廉价铜催化的烯烃官能化等领域取得了一定的研究进展。独立开展工作以来，课题组已在ACS Catal.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.、Green Syn. Catal.等国内外知名期刊上发表多篇论文。课题组目前有在读硕士研究生4名，已毕业硕士研究生1名。

王成明教授简介

王成明，暨南大学化学与材料学院教授，课题组长。2011年硕士毕业于上海大学。2011-2013年在北京大学黄湧教授课题组做助理研究员。2014-2017年在德国亚琛工业大学攻读博士学位，师从国际著名有机化学家Magnus Rueping教授。2018年加入美国杜克大学Qiu Wang课题组，从事博士后研究。2019年回国，加入暨南大学，被聘为教授，工作至今。

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