【有机】太原理工大学高文超课题组Org. Lett.：多能试剂库NTSEs用于酰基和硫酰基转移

分子中相似活性键的选择性活化在有机合成中具有很大的挑战性。近日，太原理工大学高文超课题组开发了一种具有高度活化C-S及N-S键的多能试剂——N-硫代羟基琥珀酰亚胺酯（NTSE）。通过调节催化剂的活化模式以及底物的软硬度，选择性断裂C-S或者N-S键，用于转移酰基或者硫酰基，高选择性构建酮、硫酯、酰胺和酰基二硫结构，并在多种衍生的生物分子和药物分子具有重要应用。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02160）上。

多样性导向合成（Diversity-oriented synthesis, DOS）的概念最初由哈佛大学的Schreiber教授于2000年提出，是化学合成思维上的一种创新。随着高通量筛选和计算机虚拟筛选的日益完善，经典的目标导向合成（Target-oriented synthesis, TOS）和组合化学（Combinatorial chemistry）获取的单一目标分子或相似结构无法满足化合物库的多样性需求。多样性导向合成是指通过简单的化合物为前体，使用不同的试剂和条件合成具有取代多样性、官能团多样性、立体化学多样性和分子骨架多样性的化合物，这就要求最初的原料是具有高活性或具有多个活性位点的多能试剂。

合成中常用的多能试剂多是从自然界中得到启示，代表性的多能试剂硫酯（thioesters, TE）是乙酰辅酶A（Coenzyme A）、转肽酶A（Sortase A）代谢和转肽的核心结构，利用C(O)-S较低的离域能和热力学稳定性，广泛用于酰基转移过程。例如，多肽化学的自然化学连接反应（native chemical ligation, NCL）便是利用硫酯的活化作用实现多肽链的连接；另一方面，N-硫代琥珀酰亚胺（N-thio succinimides，NTS）是合成化学中常用的亲电硫正离子供体，也是一种具有高反应活性的试剂，在金属催化的作用下，通过切割能量弱的N-S键实现硫转移。

（来源：Organic Letter）

太原理工大学高文超课题组长期致力于含硫新试剂的开发，用于多种复杂体系硫原子的引入（Org. Lett., 2019, 21, 6021−6024；Chem. Sci., 2020, 11, 3903-3908；Org. Chem. Front., 2021, 8, 1275-1279；Chem. Commun., 2021, 57, 1943-1946.）。最近，该课题组将TE和NTS的结构特点相结合，构建了一系列多能试剂N-硫代琥珀酰亚胺酯（N-thiohydroxy succinimide esters, NTSEs），通过C-S和N-S键的选择性裂解，实现了酰基和硫酰基的选择性转移，用于酮、硫酯、酰胺和酰基二硫化物的多样性合成。通过选择性区分C-S及N-S键的键能并采用不同的活化模式，实现了酰基及硫酰基的选择性引入（Organic Letters, 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02160）。

（来源：Organic Letter）

该工作首先高效建立了具有双活性位点的NTSEs试剂库（见上图），并进一步通过晶体和计算化学研究了NTSE的结构：晶体结构分析显示，NTSE中的C(O)-S键（1.806 Å）比标准硫酯中 C(O)-S 键（1.77 Å）略长，但 N-S 键（1.681 Å）较短；DFT计算解离能（BDE）显示，N-S键键能为84.9 kcal/mol，比 C(O)-S 键（67.4 kcal/mol）强。这些结果均表明N-S键的稳定性要强于C(O)-S键，硫的n轨道形成σ*_C-S共轭的形式。此外，O-C-S-N-O的二面角分别为81.5°和-86.2°，表明S-琥珀酰亚胺环垂直于S-C(O)键，这种扭曲结构与活性扭转酰胺结构类似（Chem. Rev., 2021, 121, 12746），σ*_C-S轨道的共轭可以忽略不计，从理论上实现C-S和N-S键的选择性活化是可行的。

在构建NTSE化合物库并确定了其结构特点之后，作者首先对碳基的亲核试剂进行了尝试。利用亲氮性的氯化锌催化剂，可高选择性断裂N-S键实现NTSE与格氏试剂的反应合成多种硫酯结构；而将利用醋酸钯为催化剂，可高效实现C-S键的裂解，利用NTSE与芳基硼酸的反应，选择性得到了多种酮类产物，并且应用该方法实现了降血脂药物非诺贝特的合成。

（来源：Organic Letter）

根据Pearson的硬-软酸碱理论，酰基阳离子属于“硬”路易斯酸，而硫正离子属于“软”路易斯酸，键的缔合由亲核试剂的硬度决定。考虑到 NTSE 中既包含“硬”酰基位点，也有“软”硫酰基亲电位点，而使用硬度不同的亲核试剂可选择性地实现酰基或硫酰基转移。正如预期的那样，“硬”氨基有利于酰基转移，通过四面体中间体以良好至优异的产率产生各种酰胺。氨基酸、肽、多巴胺、色胺以及杂环都可以与该反应相容。当“软”硫醇反应时，优先形成S-S键以提供一系列酰基二硫化物。

（来源：Organic Letter）

最后，作者通过两个控制实验证明了琥珀酰亚胺结构对于选择性裂解N-S或C-S键是必不可少的，并通过吸电子和供电子的NTSE与苯硼酸的竞争实验表明该反应与Pd插入C-S键的反应一致。基于上述结果和文献报道，作者提出了金属催化选择性酰化或硫酰化的初步机制。钯催化的交叉偶联在Pd插入NTSE的C-S键时引发琥珀酰亚胺具有极化Pd-S键和通过O-B配位激活三价硼酸的双重作用，芳基经历从硼到钯的金属转移得到中间体C，最后经过还原消除得到所需的酮；在硫酰基转移过程中，ZnCl₂可以首先通过N-Zn配位活化NTSE，从而提高琥珀酰亚胺的离去能力，再格氏试剂对活性中间体D的亲核取代产生硫酯。

（来源：Organic Letter）

总结：

本工作开发了一类多能的N-硫代琥珀酰亚胺酯系列作为酰基和硫酰基转移试剂，从而实现酮、硫酯、酰胺和酰基二硫化物的多样性合成。C-S和N-S键通过不同的金属催化剂或亲核试剂的硬度选择性地活化：C-S活化通过Pd插入或通过硬亲核试剂氨基的亲核取代实现；而N-S活化是通过ZnCl₂的亲氮性及软亲核试剂巯基的取代而完成。更重要的是，这四种转化都具有较高的区域选择性和实用性，该试剂库的建立则为药物合成和生物分子修饰提供了新的合成工具箱。该论文的第一作者为太原理工大学硕士研究生李云峰。

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