【人物与科研】北京化工大学许家喜课题组：可见光介导的膦酰基重氮化合物与吡啶1,4-硫鎓盐的[1+5]环合反应

导语

膦酰基重氮化合物是有机合成中的重要基元分子及中间体，不仅可作为膦烯酮前体，也可用于含膦酰基卡宾的制备。通过紫外光引发、金属催化、微波辅助等方式在分子内直接、快速地引入膦酰基官能团得到多类有机膦化合物。但可见光介导的膦酰基重氮化合物参与的反应尚见未报道。近日，北京化工大学许家喜课题组报道了可见光介导的膦酰基重氮化合物和吡啶1,4-硫鎓盐的[1+5]环合反应，高产率、高非对映选择性地得到了多种三官能化的1-膦酰基-1,9a-二氢吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪-3,4-二甲酸酯类化合物。环合反应涉及硫鎓盐对膦酰基重氮生成的卡宾的亲核攻击，再进行分子内环化，反应具有无催化剂、原子经济性好、反应条件温和等特点。相关成果在线发表于Org. Lett. 2022, 24(32), 6024-6030（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02321）。

前沿科研成果

可见光介导的膦酰基重氮化合物与吡啶1,4-硫鎓盐的[1+5]环合反应

近几十年中，化学家致力于使用膦酰基重氮化合物向分子中引入膦酰基，实现了有机膦化合物的多样化，例如西南大学彭云贵课题组近期发展的膦酰基重氮参与的[3+3]环加成反应（Org. Lett. 2022, 24, 3766-3771），作者课题组发展的膦酰基重氮参与的[2+4]反应实现δ-膦内酰胺的制备（Org. Lett. 2020, 22, 7780-7785）以及继续发展的、膦酰基重氮参与的[2+2]反应实现β-膦内酰胺的制备（Org. Lett. 2021, 23, 8733-8737）。这些研究成果需使用金属催化或微波介导的方式实现，本文使用污染较小、条件更温和的蓝光介导的方式实现了膦酰基重氮参与的[1+5]环合反应（图1）。

图1. 可见光介导的膦酰基重氮化合物与吡啶1,4-硫鎓盐的[1+5]环合反应（来源：Org. Lett.）

以(重氮(苯基)甲基)二苯基氧化膦（1a）与吡啶硫鎓盐（2a）作为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以99%的收率得到非对映选择性单一的目标产物1-膦酰基-1,9a-二氢吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪-3,4-二甲酸酯类化合物3aa。为了考察该合成方法的底物适用范围，考察了一系列含有不同连接基团的膦酰基重氮1与吡啶1,4-硫鎓盐2（图2）。首先对不同膦酰基进行考察，如(重氮(芳基)甲基)二芳基氧化膦、(重氮(苯基)甲基)(苯基)次膦酸烷基酯、(重氮(苯基)甲基)膦酸二烷基酯等，这些底物均可以顺利发生反应。从反应性上得到：(重氮(芳基)甲基)二芳基氧化膦>(重氮(苯基)甲基)(苯基)次膦酸烷基酯>(重氮(苯基)甲基)膦酸二烷基酯。反应的非对映选择性主要通过膦酰基的大小控制，膦酰基越大非对映选择性越好。也考察了芳基的电子效应和位阻效应，发现给电子基团反应性比缺电子基团好、芳基位阻大的重氮膦酸酯不能发生反应。继续对不同的吡啶1,4-硫鎓盐进行了研究，实验结果表明，不同官能团取代的膦酰基重氮与吡啶1,4-硫鎓盐均具有广泛的适用性。

图2. 底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

随后，为证明反应的实用性，尝试了克级反应，同样取得了良好的收率。值得一提的是，经过几步简单的转换，就可以对药物分子阿比特龙以及雌酚酮进行修饰，得到修饰后的衍生物1-膦酰基-1,9a-二氢吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪-3,4-二甲酸酯类化合物（图3）。

图3. 克级反应与衍生化反应（来源：Org. Lett.）

最后，为了研究该反应的机理以及反应具有高非对映选择性的原因，设计了多类对照实验进行验证。根据实验结果和单晶结构，推测反应机理如下（图4）：首先，膦酰基重氮1a在蓝光激发下通过激发态的1a*得到单线态卡宾中间体A，吡啶1,4-硫鎓盐的硫负离子亲核进攻中间A得到离子中间体B，中间体B的碳负离子（从re面）分子内进攻中间体B的C=N（从si面），以优秀的非对映选择性得到目标产物。为确定机理的合理性，在标准条件下，向反应中加入与吡啶1,4-硫鎓盐等当量的甲醇，同时得到了目标产物3aa与膦酰重氮化合物Wolff重排后与甲醇反应的产物6，二者比例为84:16。

图4. 反应机理研究（来源：Org. Lett.）

综上，首次通过蓝光介导实现了膦酰基重氮化合物与吡啶1,4-硫鎓盐的[1+5]环合反应，以高产率、非对映选择性高达>99:1得到多种三官能化的1-膦酰基-1,9a-二氢吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪-3,4-二甲酸酯类化合物。反应明显受空间位阻和电子效应的影响。膦酰基重氮化合物显示出以下反应顺序：（重氮(芳基)甲基）二芳基氧化膦>（重氮(苯基)甲基）(苯基)次膦酸烷基酯>（重氮(苯基)甲基）膦酸二烷基酯。具有给电子基团的芳基比具有强吸电子基团的芳基反应性更好。可见光诱导的环合反应具有无催化剂、环境友好、原子经济、反应条件温和等优点。
研究工作实验部分由第一作者博士生孙思敏和第二作者硕士生魏宇梁共同完成，理论计算部分由该课题组博士生陈洋协助完成。研究工作得到了国家自然科学基金（21772010）的资助。

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许家喜教授课题组简介

课题组主要从事有机合成化学、绿色化学及药用活性分子合成化学，包括有机合成新方法开发及其反应机理研究、具有生物活性的化合物合成等领域，并且在相关领域取得了诸多进展。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文多篇，包括J. Am. Chem. Soc.、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem. 等国际知名期刊。课题组目前有博士研究生6名、硕士研究生17名。

许家喜教授简介

许家喜，北京化工大学化学学院教授，课题组长。1987年毕业于北京大学化学系，获理学士，1992年于北京大学化学系获理学博士学位。1992-1994在北京医科大学（现北京大学医学部）药学院做博士后研究。1994年任北京大学化学与分子工程学院副教授。1995年8月至1996年2月，香港中文大学化学系访问副研究员，2000-2002年美国科罗拉多州立大学化学系和Vanderbilt大学医学院微生物和免疫学系博士后，2004年任北京大学化学与分子工程学院教授，2007年起任北京化工大学化学学院教授，有机化学系主任。主要从事有机化学和化学生物学：（1）不对称催化合成，包括设计合成新型手性配体和手性催化剂，开发新的不对称催化反应；（2）手性药物合成及其中间体的合成；手性天然和非天然化合物的合成；（3）β-内酰胺类化合物合成的立体化学研究；（4）生物活性的氨基酸和肽类化合物的合成。发表学术论文400余篇，其中SCI收录论文370余篇，论文SCI他引5000余次。参编著作3部，合译著作1部。获得国家发明专利15项。同时兼任Current Organic Synthesis、Molecules、《大学化学》和《化学试剂》等期刊的编委。

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