【有机】桂林医学院马小盼课题组：喹喔啉衍生N,N,O-配体促进Chan-Lam反应合成N-烯基肉桂醛硝酮

导语

硝酮作为有机合成中一类重要的1,3-偶极子，已被广泛用于环加成反应中构建各种含氮杂环化合物。最近，N-烯基硝酮由于N原子上双键的丰富转化而引起了广泛关注。传统合成N-芳基/烷基硝酮的方法如羟胺与酮缩合、亚胺或胺的氧化、炔烃的胺化、肟的无金属N-芳基化等策略，并不能用于N-烯基硝酮的合成。目前为止，合成N-烯基硝酮的方法有三种，包括硝基烷烃和醛的多步合成、1,4-消除、肟与烯基硼酸的Chan-Lam偶联反应。肟和烯基硼酸都是很易得的原料，所以Chan-Lam反应是合成N-烯基硝酮最直接的方法。
近日，桂林医学院马小盼博士在其近期研究芳基硼酸参与的Chan-Lam偶联反应构建2-吡啶酮衍生物（Org. Lett.2022, 24, 4675-4679）的基础上，联合广西师范大学莫冬亮教授课题组设计、合成了一种新型喹喔啉衍生的N,N,O-三齿配体，并将其用于肉桂醛肟与烯基硼酸的Chan-Lam反应中，以良好的产率实现了N-烯基肉桂醛硝酮的合成，相关成果以“Synthesis of N-Vinyl Cinnamaldehyde Nitrones through Atropisomeric Quinoxaline Derived N, N, O-Ligand Promoted Chan-Lam Reaction”为题发表在Org. Lett. 2022, 24, 6013-6017.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02288）。

前沿科研成果

含轴手性喹喔啉衍生N,N,O-配体促进Chan-Lam反应合成N-烯基肉桂醛硝酮

（来源：Org. Lett.）

肟与有机硼酸的Chan-Lam反应通常需要1.0或2.0当量的铜盐，为了避免使用当量的Cu(II)盐，很多研究小组开发了具有高反应活性的铜配合物并应用于Chan-Lam反应高效构建C-杂键。为了解决催化的Chan-Lam反应能应用于肉桂醛肟与烯基硼酸构建N-烯基肉桂醛硝酮，最近，桂林医学院马小盼博士联合广西师范大学莫冬亮教授课题组发展了一种新型喹喔啉衍生的N,N,O-三齿配体促进的Chan-Lam反应，利用喹喔啉衍生的N,N,O-三齿配体的刚性结构、底物的氢键作用，实现了N-烯基肉桂醛硝酮的高效构建。
首先，作者通过吲哚的碘化、Kornblum型氧化和1,2-苯二胺的捕获三个步骤串联反应以及随后与邻羟基苯甲醛的缩合制备了配体L1-L10。各种喹喔啉衍生配体L1-L10的芳基部分可以兼容给电子基团和吸电子基团，产率从59 %到99 %。且L5的结构通过单晶得到证实。

Scheme 1. 喹喔啉N,N,O-三齿配体合成。^aReaction conditions: 2-arylindole 1a-1e (1.0 mmol), and NIS (1.0 mmol, 1.0 equiv.) in DMSO (10.0 mL) open to air at room temperature for 2 h; then 1, 2-diaminobenzene 2a (1.0 mmol, 1.0 equiv.) was added and the mixture was stirred for further 6 h; Finally. The obtained crude product 3aa-3ea was condensation with 2-hydroxybenzaldehydes 4a-4f (1.0 mmol, 1.0 equiv.) in EtOH (10 mL) at refluxing; ^bisolated yields in the last step.（来源：Org. Lett.）

随后，作者对配体加速Chan-Lam反应制备N-烯基肉桂醛硝酮的条件进行了优化，得到反应的最佳条件为Cu(OAc)₂（20 mol%）、L5（20 mol%）、吡啶（3.0 equiv.）和Na₂SO₄（200 mg），在DCE中室温空气中。在最优条件下对肉桂醛肟和烯基硼酸的底物范围分别进行了拓展。对于肉桂醛肟，在芳基的对位、间位、邻位具有给电子和吸电子基团都能以44%至99%产率顺利得到相应的硝酮7aa-7ia。具有2-萘基的肟5j、2-吡啶基肟5k、2-呋喃基肟5l、含双烯的肟5m与6a反应也能以中等的产率得到相应产物7ja、7ka、7la和7ma。对于烯基硼酸，各种含有烷基和芳基的链状烯基硼酸都能以良好的产率得到相应的N-烯基硝酮7ab-7aj。各种Z-二取代和环状烯基硼酸也以较高的产率得到相应的N-烯基硝酮7ak-7as。Z-二取代的烯基硼酸可以兼容烷基和芳基，同时还兼容具有五至八元环（7aa，7an-7ap）的环状烯基硼酸。即使在六元环上存在杂原子或取代基，例如氧原子、甲基和缩酮，硝酮7aq-7as也能以良好的收率得到。肟5b和酯取代的肟5n分别与6k反应时，以61%和30%的产率得到硝酮7bk和7nk。具有各种敏感官能团的N-烯基硝酮，如氯原子、六元环上的缩酮基团或酯基（7af、7as和7nk），可以通过取代、脱保护或缩合等操作为进一步的转化反应提供可能。同时，作者也在最优条件下测试了各种芳基硼酸。当芳基硼酸的对位、间位或邻位具有给电子基团和吸电子基团时，可以以良好的产率得到相应的产物7at-7ax。该反应也兼容3-噻吩基硼酸，以22%的产率生成产物7ay。在这些反应中，即使使用的肟的异构体比例为1:1，产物都只能生成Z-式的烯基硝酮。

Scheme 2. N-烯基肉桂醛硝酮合成的底物范围。^aReaction conditions: 5 (0.3 mmol), 6 (0.9 mmol, 3.0 equiv.), L5 (20 mol%), pyr (0.9 mmol, 3.0 equiv.), Na₂SO₄ (200 mg), DCE (3.0 mL), rt, in air, 12-24 h; ^bIsolated yield.（来源：Org. Lett.）

为了更好地了解N-烯基肉桂醛硝酮7aa的形成机制，作者进行了控制实验。肟E-5a的结构通过单晶得到确定，当E-5a和Z-5a分别在最优条件下反应时，都只得到Z式硝酮7aa，并且Z-5a的反应速率快于E-5a（Scheme 3a和3b）。值得注意的是，在铜催化剂存在下，肟E-5a和Z-5a可以相互转化，反应时间、温度和官能团对两种构型的异构化影响不大（Scheme 3c，3d）。这些结果表明E/Z肟都可以转化为产物，Z-构型肟更容易发生Chan-Lam反应。这就是为什么用1:1 E/Z的肟进行反应也能获得高产率的Z式硝酮的原因。当在N₂存在下进行反应时，仅以8%的收率得到7aa，表明空气对该偶联反应非常重要（Scheme 3e）。

Scheme 3. 控制实验（来源：Org. Lett.）

作者也通过核磁跟踪配体与底物的作用表明配体与底物之间的氢键作用。在此基础上，作者提出了硝酮7aa形成的可能机理。首先，Cu(OAc)₂与L5反应形成中间体A，中间体A与6a发生转金属化，得到中间体B。然后B被亲核试剂5a进攻形成中间体C。C在空气中歧化或氧化得到Cu(III)物种D和Cu(I)物种E。随后D进行还原消除得到烯基硝酮7aa并生成Cu(I)物种E，其被空气氧化得到Cu(II)物种A以完成催化循环。使用1:1 E/Z的肟为原料，Chan-Lam反应得到Z式硝酮，这可能与中间体C和C'之间的稳定性有关。C可能通过氢键稳定并有利于Z式肟，而由于环己烯基和苯乙烯基之间的空间位阻，C'可能不太有利。

Scheme 4. 可能的机理（来源：Org. Lett.）

综上所述，作者设计并合成了一种骨架新颖的含轴手性喹喔啉的N,N,O-三齿配体，并将配体应用于肉桂醛肟与烯基硼酸的Chan-Lam偶联反应中，实现了N-烯基肉桂醛硝酮的高效合成。首次实现了含轴手性喹喔啉N,N,O-三齿配体的高效合成，利用合成配体的刚性结构和与底物形成氢键作用，从而有效地调控了铜参与偶联反应的活性以及硝酮产物的立体化学。该方法为N-烯基硝酮的合成提供了简洁的合成方法，这将进一步为N-烯基肉桂醛硝酮参与的环加成反应构建含氮杂环化合物奠定基础。该项研究得到国家自然科学基金（21871062、22071035）、广西自然科学基金（2021GXNSFBA220002）和广西中青年教师基础能力提升项目（2022KY0507）的支持。

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马小盼博士简介

马小盼博士，桂林医学院药学院专任教师。2014年7月本科毕业于安阳师范学院化学化工学院，2014.9-2020.7在广西师范大学攻读硕士及博士学位（导师：莫冬亮教授）。2020年7月入职桂林医学院药学院从事教学与科研工作。主要研究方向为骨架新颖含氮杂环化合物（喹喔啉、吲哚、吡啶环）的合成及其生物活性的研究。目前，主持广西自然科学基金项目1项，广西中青年基础能力提升项目1项，以第一作者或通讯作者在Green. Chem.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.等国际著名化学期刊发表SCI论文10余篇。

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