【人物与科研】Nature Catalysis：由异戊二烯构建非天然手性环状单萜

导语

萜类化合物是一类广泛存在于生物体内并具有异戊二烯单元的天然产物，由于其具有重要的生理活性，萜类化合物的合成与转化是生物体内最重要的代谢途径之一。在生物合成中，这些成千上万的萜类化合物大部分均衍生于两个C5合成砌块：异戊烯基焦磷酸（IPP）和二甲烯丙基焦磷酸（DMAPP）。这两个C5单元可以相互耦合成焦磷酸香叶酯（GPP），然后在酶催化下通过环化、重排或偶联等反应，生成多样性的开链或环状萜类化合物。单萜及其衍生物作为其中最具代表性萜类化合物之一，在制药、化妆品、农业和食品行业等有着广泛的应用。比较常见的单萜类化合物有香叶醇、芳樟醇、香茅酸、樟脑、薄荷醇等，对人类的日常生活有着举足轻重的作用。但由于常见的天然环状单萜的骨架是有限的，限制了单萜类化合物在药物研发以及其他方面的应用。

Figure 1. Catalytic Synthesis of Monoterpenoids（来源：Nature Catalysis）

作为廉价易得且来源广泛的一类大宗化学品，异戊二烯是合成萜类化合物的理想前体。在1967年，Smutny和Takahashi报道了第一例1,3-丁二烯与亲核试剂的调聚反应。之后，Beller、Finn、Réau、Navarro和Carbó等人相继报道了异戊二烯与不同亲核试剂的选择性调聚反应。尽管关于异戊二烯的区域选择性调聚已经有报道，但是，其主要局限于线性调聚，且关于手性环状调聚的例子还未见报道。将异戊二烯作为反应底物，具有很大的困难和挑战，比如活性低、反应位点相似且产物复杂等。杂环化合物，例如嘌呤、咪唑等，作为一类重要的合成砌块广泛存在于天然产物以及药物分子中，具有重要的药理及生理活性。针对杂环化合物进行官能团化修饰是药物研发以及病理学研究的重要途经。其中，由过渡金属催化的C-H键活化是一类兼具原子以及步骤经济性的方法。最近，Ellman、Cavell、Ye、Ackermann和Cramer等人报道了镍催化的简单烯烃的氢芳基化反应。
陈庆安团队一直致力于发展不同催化体系，以实现大宗化学品的催化转化。课题组在烯烃的精准发散性催化转化取得的比较好的积累和认识（Chem. Sci. 2019, 10, 6311；Chem. Sci. 2019, 10, 9560；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5438；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19115；ACS Cat. 2021,11, 6825；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1583；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8321；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24284；Nature Commun. 2021, 12, 6538；ACS Cat. 2022, 12, 2158；Nature Commun. 2022, 13, 3496；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207202；Nature Chem. 2022, 10.1038/s41557-022-01017-9）。近日，大连化物所陈庆安研究员团队，报道了由廉价金属镍和大位阻氮杂环卡宾配体组成的催化体系，实现了大宗化学品异戊二烯的不对称杂芳基化环化调聚，高产率、高区域选择性、高立体选择性合成了一类非天然手性环状单萜骨架。进而完成了一系列手性环状单萜衍生物的高效构建。相关研究成果发表在在国际知名期刊Nature Catalysis上（DOI: 10.1038/s41929-022-00825-z）。

前沿科研成果

由异戊二烯构建非天然手性环状单萜

作者选择咖啡因1a和异戊二烯2a作为模板底物，选择廉价金属镍作为催化剂，甲苯作为溶剂。通过筛选不同的配体，最终确定L7为最优配体，反应温度为100 ℃，在当量碱存在下，最终获得96%产率的目标产物，对映选择性为93%。

Figure 1. Substrate scope of purines, adenines and imidazoles（来源：Nature Catalysis）

在最优反应条件下，作者对底物范围进行了拓展。针对不同基团取代的咖啡因类似物，都能顺利生成目标产物，当氮原子被戊烯基取代时，不仅生成了正常的产物，同时还生成了戊烯基被消除的产物。对于嘌呤类似物，嘧啶环上带有不同的取代基对反应效果也没有明显的影响，各类含氧、氮、碳原子的取代基都能得到优异的产率和选择性。咪唑类似物以及苯并咪唑类似物也可以在该反应体系下很好的兼容（Fig. 2）。

Figure 3. Substrate scope of other conjugated dienes and transformation of chiral telomers（来源：Nature Catalysis）

同时，将异戊二烯替代为其他长链萜烯，比如月桂烯等，反应也可以很好地兼容。为了验证该反应的应用价值，作者针对手性调聚物进行了进一步转化，通过过渡金属催化的反应对左侧芳环进行了修饰，得到芳环不同位置被取代的产物。此外，通过传统的氧化反应，环氧化反应以及硼氢化氧化反应对单萜骨架环进行了修饰，产物的对应选择性都能很好的保持（Fig. 3）。

Figure 4. Proposed mechanism（来源：Nature Catalysis）

接下来，作者对反应的机理进行了详细的探究。首先作者提出了两种反应机理，其一：异戊二烯先与亲核试剂发生氢杂芳基化，再与第二分子异戊二烯发生环化反应；其二：异戊二烯先进行自身的二聚，形成手性二聚体，再与亲核试剂发生氢杂芳基化（Fig. 4）。并通过理论计算，对反应的立体选择性控制进行了研究。

Figure 5. Mechanistic studies（来源：Nature Catalysis）

为了验证上述两种机理，作者首先合成了中间体17，将其投入到标准反应条件中，发现没有目标产物生成，从而排除了反应路径II。在不加亲核试剂的条件，成功分离到手性二聚体16，将其投入到标准反应条件中，得到目标产物8a，对映选择性也得到很好的保持；从而证明反应路径I的可行性。通过控制碱以及二聚体16和20的比例，作者研究了碱以及柠檬烯对反应的影响。结果表明，柠檬烯的存在对反应有不利的影响，而碱的加入会消除这种不利的影响，从而保证反应的顺利进行。最后，作者进行了反应的动力学监测，发现该反应在起始阶段并没有目标产物8a产生，但是二聚体16和20会大量产生，待异戊二烯消耗殆尽，反应开始进行第二阶段，生成目标产物8a（Fig. 5）。
总结： 大连化物所陈庆安研究员团队利用仿生催化的理念，开发了一种新方法，实现了简单异戊二烯的高附加值转化，合成了一类新颖的手性环状单萜骨架。机理研究表明，该反应首先在镍催化下，发生异戊二烯的对映选择性二聚，再在镍催化下发生氢杂芳基化反应，最终得到目标产物。
论文信息： 作者：Gong Zhang、Chao-Yang Zhao、Xiang-Ting Min、Ying Li、Xiang-Xin Zhang、Heng Liu、Ding-Wei Ji、Yan-Cheng Hu  and Qing-An Chen.* 标题：Nickel-catalysed asymmetric heteroarylative cyclotelomerization of isoprene期刊：Nature Catalysis 2022, 5, 708

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

陈庆安研究员课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员等8位工作人员和20位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组网站：
www.lbcs.dicp.ac.cn/index.htm。
课题组长年招聘副研、博士后、研究助理、研究生和联合培养学生等，欢迎有志青年加入。

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。
自开展研究工作以来，先后在Nature Catal.、Nature Chem.、Nature Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威期刊上发表文章60篇，平均引用50余次。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。