【人物与科研】深圳湾实验室冯小明教授和刘杨斌副研究员团队：基于铱/铕双金属协同催化策略构筑相邻全碳季碳立体中心

导语

铱催化的烯丙基烷基化反应是构筑相邻季碳中心的有效手段，利用前手性亲核试剂与三取代烯丙基碳酸酯发生烯丙基烷基化反应，可以直接、快速地构筑连续的季碳立体中心。但受限于三取代的烯丙基前体与金属铱发生氧化加成反应比较慢以及连续季碳中心空间位阻大等问题，使得该领域研究进展缓慢。近日，深圳湾实验室冯小明院士和刘杨斌副研究员团队利用铱（Ir）/铕（Eu）双金属协同催化策略在该领域取得了重要进展，相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202208837）。

前沿科研成果

基于铱/铕双金属协同催化策略构筑相邻全碳季碳立体中心

复杂的天然产物和药物分子中普遍存在相邻的全碳季碳中心，而在有机合成化学中构建空间拥挤的相邻季碳立体中心一直是一个充满挑战的课题。过渡金属铱催化烯丙基烷基化反应的区域选择性以支链产物为主，因此可以利用三取代的碳亲核试剂与三取代的烯丙基亲电试剂，在金属铱的催化下直接构筑相邻的全碳季碳立体中心。2018年，Stoltz等人首次报道了采用α-甲基丙二腈与三取代烯丙基碳酸酯为底物，通过铱催化的不对称烯丙基烷基化反应构筑连续的全碳季碳中心（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8664）；在此之后，Carreira课题组实现了α-丙二烯醇与四取代的烯醇硅酯的不对称烷基化反应，但上述产物只有一个季碳立体中心（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3323）。Hartwig课题组通过3-氟取代的烯丙醇膦酸酯与环状的β-酮酸酯反应，生成具有连续四取代立体中心的含氟化合物，但其非对映选择性较低且只有一个例子（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13125）。相比之下，利用铱催化三取代的烯丙基前体与三取代的碳亲核试剂发生取代反应，构筑充满挑战性的相邻全碳季碳立体中心同时控制非对映和对映选择性，目前尚未有成功的研究。基于以上背景，深圳湾实验室冯小明院士和刘杨斌副研究员团队提出铱和铕双金属协同催化策略，利用两种金属配合物催化剂分别活化三取代烯丙基碳酸酯和3-取代-2-吲哚酮，成功构筑一系列具有相邻全碳季碳立体中心的3,3’-二取代吲哚酮类产物（图1）。

图1. 构筑相邻季碳立体中心的挑战与策略（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在最优的反应条件下，首先考察了烯丙基碳酸酯的底物适用范围（图2），包括苯环上具有不同烷基、卤素、硝基、三氟甲基以及碳酸酯基等底物，均具有良好的适用性（3a-3n）。同时作者对底物中含有不同芳香杂环进行考察，均表现出良好的兼容性（3o-3u）。此外，作者还对不同共轭烯烃以及烷基取代的烯丙基碳酸酯进行了研究，这些底物均能顺利反应（3v-3x）。

图2. 亲电性底物拓展（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者尝试了含有不同保护基的2-吲哚酮的烯丙基化反应，发现均能以中等的非对映选择性和高对映选择性得到目标产物（4b-4c，图3））。接着，考察了2-吲哚酮芳环上的各种取代基，均表现出良好的兼容性（4d-4i）。与此同时，作者对2-吲哚酮在C3-位的不同官能团进行了研究，均能以中等收率以及高立体选择性得到目标产物（4j-4q）。作者还发现在该催化体系下，采用3-氟-2-吲哚酮作为亲核试剂也能顺利发生烯丙基化反应（4r）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上，作者通过铱（Ir）/铕（Eu）双金属协同催化策略实现了3-取代2-吲哚酮与三取代烯丙基碳酸酯的高非对映和对映选择性烯丙基烷基化反应。该方法成功构筑了相邻全碳季碳立体中心，同时具有广泛的底物适用性。该策略为开发其它类型的烯丙基烷基化反应提供了一种新思路。
这一成果近日发表在Angewandte Chemie International Edition上，北京大学和深圳湾实验室博士后王伟为该文章的第一作者，深圳湾实验室刘杨斌副研究员和四川大学冯小明教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（22001177和21890723）和深圳湾实验室经费（S201100003和S211101001-1）的资助。

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冯小明和刘杨斌深圳湾实验室团队简介

冯小明院士和刘杨斌副研究员深圳湾实验室团队成立于2020年，主要研究领域包括可见光催化的自由基不对称反应、惰性碳氢键的不对称官能团化反应以及天然产物导向的有机反应方法学研究等，致力于突破现有研究领域所存在的挑战，拓展手性双氮氧配体在有机合成的应用范围；并且希望与生物以及生命科学相结合，实现对具有重要生物活性分子的合成、筛选以及改性。目前联合北京大学共同招收博士后和科研助理，实验室位于北京大学深圳研究生院，团队学术氛围浓厚，科研经费充足，仪器设备齐全，待遇优厚可面议。联系邮箱：[e-mail]。

冯小明院士简介

冯小明，中国科学院院士、英国皇家学会会士、四川大学化学学院教授、博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，获得了具有原创性和特色的优势手性催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了70多类重要不对称反应。独立工作至今已在Acc. Chem. Res.、Chem. Rev.、Chem、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等刊物上发表论文400多篇。

刘杨斌副研究员简介

刘杨斌，深圳湾实验室副研究员，2016年获四川大学理学博士学位，2016年至2020年先后在美国纽约州立大学和瑞士日内瓦大学做博士后研究，2020年3月至今就职于深圳湾实验室。以第一作者或通讯作者在Chem、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.等一流期刊发表多篇研究论文。其主要研究方向为：不对称催化方法学的开发、具有重要生理活性天然产物的不对称全合成。

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