【人物与科研】河南大学李盼课题组：可见光促进自由基介导的烯基苯骈三氮唑开环/环化构建菲啶

导语

烯基苯骈三氮唑作为一种潜在的自由基受体，其稳定性好且容易一步合成。近日，河南大学李盼课题组发现烷基溴与烯基苯骈三氮唑在可见光条件下构建烷基化的菲啶。相关成果在线发表于Org. Lett. 2022, 24, 5977–5981（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02249）。

前沿科研成果

可见光促进自由基介导的烯基苯骈三氮唑开环/环化构建菲啶

最近，自由基参与的联芳基异氰和联芳基烯基叠氮构建菲啶受到广泛的关注（图一）。自由基与联芳基异腈的反应经历亚胺酰自由基A，自由基与联芳基烯基叠氮经历亚胺自由基B。由于异腈和烯基叠氮不稳定且需要多步合成，因此开发稳定且易得的自由基受体构建菲啶尤其重要。

图一. 自由基介导的菲啶合成（来源：Org. Lett.）

2015年，史晓东课题组报道了叠氮自由基介导的烯基苯骈三氮唑开环官能化反应，发散性合成喹喔啉和亚胺腈，该反应经历了关键的芳基自由基C。受此启发，作者设想该芳基自由基C可能发生分子内的环化构建菲啶（图二）。

图二. 自由基介导的烯基苯骈三氮唑开环官能化反应（来源：Org. Lett.）

作者以烯基苯骈三氮唑1a、烷基溴2a作为模板底物进行条件优化，在最优条件下以88%的分离收率得到目标产物3aa。为了考察该合成方法的底物适用范围，作者首先对化合物烯基苯骈三氮唑进行考察。一系列邻/对位取代的苯基烯烃都能得到良好的收率。值得注意的是，间位取代的苯基烯烃和3-乙烯基噻吩得到区域选择性产物。随后对不同的烷基溴进行考察，2-溴-2-氰基丁酸乙酯在该方法下能以87%的收率得到所需的产物。其它的烷基溴需要在fac-Ir(ppy)₃存在下使反应发生并取得良好的收率（图三）。

图三. 烯基苯骈三氮唑和烷基溴适用范围研究（来源：Org. Lett.）

如图四所示，该菲啶合成能放大到克级；产物中的酯基可以通过酯交换、脱羧、还原构建一系列衍生化产物。

图四. 克级反应和应用（来源：Org. Lett.）

如图五所示，对照实验表明自由基抑制剂TEMPO和二苯乙烯明显抑制该类反应。通过自由基钟实验不仅进一步验证了开环中间体的存在，也证明了烷基自由基的产生是在可见光的照射下产生的，并不需要碱的参与。

图五. 控制实验（来源：Org. Lett.）

根据文献报道和对照实验，作者提出了可能的反应机理（图六）。在可见光照射下，2a发生均裂生成•R和•Br。•R与烯基苯骈三氮唑1发生自由基加成生成烷基自由基M1，该烷基自由基M1可能发生开环、脱氮气生成芳基自由基M2（Path A）；也可能被•R捕获，在碱的帮助下脱HBr生成副产物3’（Path B）。芳基自由基M2可能被•Br捕获产生副产物3’’（Path A2）；也可能通过攫氢产生副产物3’’’（Path A3）；还可以经过分子内自由基环化生成自由基M4（Path A1）。最后，自由基M4被•Br捕获生成中间体M5，在碱的帮助下生成最终产物3。

图六. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02249）。河南大学化学化工学院2020级硕士研究生李嘉琪为论文第一作者，李盼教授、赵静静老师为通讯作者。研究工作得到了河南大学黄河学者启动经费、河南大学化学化工学院优秀青年经费、中国博士后科学基金（2020M672199、2019M662477）、河南省自然科学基金（202300410062）、河南省博士后基金（201902023）的资助。

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李盼课题组简介

课题组成于2019年9月，主要围绕有机活性中间体自由基、卡宾、苯炔开展研究，希望通过高效、绿色的合成方法构建官能团化的杂环类药物分子。课题组在Org. Lett.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等国际知名学术期刊发表论文10余篇，撰写Wiley-VCH专著一个章节。课题组目前有讲师1名，硕士研究生5名。

李盼教授简介

李盼，河南大学化学化工学院教授。本科、硕士毕业于河南大学（2005–2012），博士毕业于中国科学院大学兰州化学物理研究所（2012–2015），美国南佛罗里达大学化学系博士后（2016–2018）。2018年8月加入河南大学，被聘为河南大学黄河学者特聘教授，2020年晋升教授。

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