【人物与科研】贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室任海课题组：水调控可持续电化学合成研究领域取得新进展

导语

卤化（溴代）反应是有机合成中常用的化学反应，其产物能够有效、高选择性地发生化学转化，得到理想的目标分子。传统的溴化方法，往往需要使用过量的含溴有机氧化剂，从而会造成化学废物的大量产生。此外，亲电溴化反应位点在特定条件下主要依赖于底物反应位点的富电性，很难实现溴化反应的区域选择性调控。因此，发展新的、高效绿色的溴化反应新方法具有重要意义。近日，贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室（贵州医科大学天然产物化学重点实验室）潘卫东团队任海课题组利用可持续的电氧化策略，在无催化剂，无外加氧化剂的条件下，取得水调控的溴化反应新进展。相关研究成果以“Water enables the tunable electrochemical synthesis of heterocyclic 3a- or 5a-bromoindolines”为题在线发表于国际化学领域著名期刊Green Chemistry (DOI: 10.1039/D2GC02086F)。

前沿科研成果

水调控可持续电化学合成研究领域取得新进展

吲哚啉核心结构广泛存在于天然产物和众多药用活性分子之中，其中3a-、5a-取代的吲哚啉是极具典型的两类分子骨架，如何实现该类结构衍生物的高效、绿色合成一直是有机化学和药物化学领域关注的热点。近年来，3-溴吲哚啉和5-溴吲哚啉作为合成该类分子的关键中间体得到了广泛的研究。传统的合成方法，色醇、色胺底物在NBS、NBAc、PyHBr₃和DABCO溴盐等含溴氧化剂作用下，通过亲溴环化反应能够得到3-溴吲哚啉类化合物。但是，由于吲哚2,3-位固有的富电性，溴化反应只能选择性发生在吲哚的3位，且伴随有大量副产物的产生。高选择性地实现5-溴吲哚啉的直接构建具有非常大的挑战，一直未见报道。
本研究工作以廉价、绿色的溴化钠作为溴源，通过可持续的电氧化策略，实现亲电性中间体“Br⁺”的产生，仅仅通过改变反应体系中水的量即可实现反应的选择性调控。为3-溴吲哚啉和5-溴吲哚啉分子的直接构建提供了切实可行的绿色合成方法。

图1. 研究背景和反应设计（来源：Green Chemistry）

在优化的条件之下，课题组对反应的底物普适性进行了研究。在反应的溶剂乙腈和水的比例为4/0.1时，无论是给电子还是吸电子取得的色醇、色胺类底物均能够取得中等到良好的产率得到环化的3-溴吲哚啉化合物。而当反应的溶剂乙腈和水的比例为2.5/1.5时，能够高选择性地实现环化的5-溴吲哚啉化合物的合成，且反应具有较好的底物普适性，苯环上不同位置不同电性、位阻取代的底物均能顺利参与反应、一步合成系列结构新颖的溴代吲哚啉衍生物（图2）。

图2. 底物拓展（来源：Green Chemistry）

进一步研究，本合成方法能够顺利放大至1 mmol规模，通过本合成方法得到的产物，能够方便地对吲哚啉5-位进行官能化。比如在钯催化条件下，能够实现吲哚啉5-位的直接偶联，吲哚啉5-位与苯环、烯烃、杂原子的选择性偶联，合成结构多样的5-取代吲哚啉结构衍生物（图3）。

图3. 反应应用（来源：Green Chemistry）

最后，为了研究反应的机理及反应具有高选择性的原因，课题组对反应的机理也进行了详细的研究。通过动力学实验对反应的过程进行了探索，发现3-溴吲哚啉产物和2,3-二氢吲哚啉是生成5-溴吲哚啉的关键中间体，并通过核磁跟踪对反应的速率进行了研究（图4）。同时，通过控制实验对3-溴反应过程和5-溴反应过程分别进行了深入的研究，发现“Br^-”在阳极能够被氧化成“Br⁺”关键中间体，然后发生吲哚3-位和5-位的亲电溴化反应。在5-溴吲哚啉产物的行程过程中，阴极发生的单电子脱溴氢化过程也通过自由基捕捉实验和氘代实验得到验证，研究结果发现：大量的水不仅作为反应溶剂促进反应的发生，而且也是脱溴氢化过程的氢源（图5）。

（来源：Green Chemistry）

图4. 动力学实验（来源：Green Chemistry）

图5. 反应可能的机理（来源：Green Chemistry）

总结：本研究以廉价、绿色的溴化钠作为溴源，利用可持续的电氧化策略，通过改变反应体系中水的量成功实现了环化的3-溴吲哚啉和5-溴吲哚啉结构的高选择性合成。反应无需催化剂、外加氧化剂，具有绿色、高效、高原子经济性等显著优点，并且建立的方法在复杂天然产物全合成及药物改造中具有重要应用前景。
本工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院西部之光、贵州省科学技术基金和贵州省千人创新创业人才项目的支持。贵州医科大学药学院2020级研究生吴英爱、王瑞安为本文的共同第一作者，吴伟副研究员、潘卫东研究员和任海副研究员为本文的通讯作者。

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任海课题组简介

贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室（贵州医科大学天然产物化学重点实验室）任海课题组现有固定工作人员4人，其中具有博士学位者2人，硕士学历2人；在读博士研究生1名，硕士研究生7人。主要从事基于天然产物导向的合成方法学和药物化学研究。

作者简介

任海，博士，副研究员，博士研究生导师。2012年6月在同济大学取得工学学士学位，同年9月，免试保送到中国科学院上海有机化学研究所攻读博士，师从著名有机化学家唐勇院士，于2018年1月取得博士学位。2018年5月进入贵州省中科院天然产物化学重点实验室开展科研工作。任海博士主要从事有机合成反应方法和天然产物、药物化学相关研究，目前在Angew. Chem. Int. Ed.、Green Chem.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem等国际著名化学期刊发表SCI研究论文10余篇。先后入选中国科学院西部之光“青年学者”（院外），贵州省百千万人才引进计划“千人创新创业人才”，贵州省首批“优才卡”获得者。 潘卫东，博士、博士研究生导师。2002年6月获得贵州大学农药学硕士学位，2005年10月获得法国巴黎第六大学理学博士学位，2007年3月完成比利时Namur大学生物有机化学博士后研究后回国进入贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室工作。主要从事民族药及喀斯特特色药用植物活性成分及其全合成与结构改造研究。先后获批重大新药创制科技重大专项1项、国家基金5项，在Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、Eur. J. Med. Chem.等国际著名期刊发表SCI研究论文80余篇。先后获得贵州省自然科学奖二、三等奖各一项。先后入选中国科学院“西部之光”人才计划、贵州省省管专家、贵州省高层次人才培养计划“百”层次人选、贵州省科技创新人才团队、贵州省第八批优秀青年科技人才，先后获得第十二届青年科技奖、贵州省政府特殊津贴、中国侨联侨届贡献奖二等奖。 吴伟， 2016年6月获得贵州师范大学分析化学硕士学位（导师：陈卓教授），2021年6月获得西南大学有机化学博士学位（导师：彭云贵教授），2021年8月至今就职于贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室（贵州医科大学天然产物化学重点实验室），副研究员。已在国内外期刊公开发表论文10余篇，获得已授权专利4项。

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