尽管甲基是一种体积小且简单的官能团，但是引入甲基可以引起分子性质的显著变化。在生物活性化合物中，甲基的加入可能会导致构象变化，从而增加先导化合物与其靶受体的结构互补性（Figure 1a）。引入其他单碳片段的常用方法主要是通过烯烃的不对称官能化，但直接安装甲基的策略鲜有报道。直接引入甲基的方法通常依赖于手性路易斯酸催化剂促进的有机金属试剂对极化烯烃进行共轭加成。
通过氢甲基化将甲基引入烯烃这一策略具有很大的吸引力，尽管大多数是非对映选择性的，但仍有一些值得注意的烯烃氢甲基化方法，如Kambe的Zr催化还原偶联以及Tilley的Sc催化的甲烷C-H活化过程。此外，Baran利用甲醛腙作为甲基替代物，通过Fe催化氢原子转移的策略实现了烯烃氢甲基化，该反应具有很好的官能团耐受性，可用于复杂分子的后期官能化和同位素标记。最近，Shenvi利用MeI和CD3I作为甲基源，通过Ni/Mn双催化的策略实现了氢烷基化反应。Nocera利用光催化的手段从乙酸中产生甲基自由基，也实现了氢甲基化反应。Frederich使用超化学计量的Tebbe试剂也实现了此类反应（Figure 1b）。尽管烯烃的氢烷基化反应已有所发展，但通过不对称氢甲基化控制新形成的C-Me键的绝对构型仍然极具挑战，目前仅报道了一例，即傅尧和陆熹开发的Co催化氟代烯烃氢甲基化（Figure 1c）。麻省理工学院的Stephen L. Buchwald课题组利用CuH催化在各种对映选择性转化构建C-C键方面有着很深入的研究，包括分子内氢烷基化、分子间烯丙基化和1,2-羰基加成。这些反应通常是利用原位产生的对映体富集的Cu-烷基物种与各种亲电试剂结合。最近Stephen L. Buchwald和匹兹堡大学的刘鹏（Peng Liu）设想通过将CuH催化剂体系与适当的亲电甲基源相结合，从而实现烯烃的对映选择性氢甲基化反应（Figure 1d）。由于常见的亲电型甲基源（例如甲基碘）具有较高的反应性，研究者预计该反应面临的主要挑战是甲基化试剂与还原反应条件以及CuH生成或再生所需的碱之间的不相容性。因此，研究者选择使用反应性较低的甲苯磺酸甲酯（MeOTs）作为甲基源。相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c07489）。
Figure 1. Olefin hydromethylation（来源：J. Am. Chem. Soc.）
以苄氧基丙烯基苯（1a）的氢甲基化作为模板反应，研究者通过对反应条件的筛选（Figure2），得出最佳反应条件，即：CuI（6.0%），(S)-DTBM-SEGPHOS （L5，6.6%），MeOTs（1.5 equiv.），NaOTMs（2.0
equiv.），PhMe2SiH（2.0
equiv.）。此外，研究者合成了相应的预催化剂(L5)CuI（P1），用于后续的反应。
Figure 2. Optimization of the
Enantioselective Hydromethylation of (E)-(3-(Benzyloxy)prop-1-en-1-yl)benzene（来源：J. Am. Chem.
Soc.）
当使用CuI作为催化剂时，反应的效果最佳，研究者观察到当碘离子浓度增加时，2a的对映选择性增加、1a的转化率降低，为了解释该现象研究者提出了一个的可能的机理（Figure 3）。首先，1a与CuH物种3发生对映选择性铜氢化生成Cu-烷基中间体4；催化量的I-可将MeOTs转化为更具反应性的MeI，MeI与4通过甲基化即可得到目标产物2a与CuI物种；CuI物种通过与NaOTs以及PhMe2SiH的连续反应再生CuH物种3，反应进入下一循环。然而反应过程中4的差向异构化与NaOTMS在捕获MeI时存在竞争。碘离子浓度越高，MeI与4的甲基化越快，导致反应的对映选择性增加；同时，较高的碘离子浓度会增加MeOTMS的形成速率，导致反应的收率下降。因此，改变碘离子浓度可以很简便地来调节该反应的对映选择性或产率。
Figure 3. Proposed Catalytic Cycle（来源：J. Am. Chem.
Soc.）
此外，为了进一步了解该反应的机理，研究者还进行了理论计算（Figure 4）。研究发现，1a与CuH物种3通过过渡态TS-1可以优先得到(R)-Cu-烷基中间体4；由于烯烃取代基与配体L5之间的空间位阻影响，生成(S)-Cu-烷基中间体4'时所经历的过渡态TS-1'的能量比TS-1高7.7 kcal/mol。Cu-烷基中间体4与MeI经历过渡态TS-2A的SN2型氧化加成可得到阳离子物种5，5通过过渡态TS-3快速且立体保持地发生还原消除得到产物2a。研究者也评估了MeI在甲基化时的反应性。当使用MeOTs作为甲基化试剂通过过渡态TS-2D进行甲基化时，活化能比TS-2A高12.8 kcal/mol，这表明MeI确实是甲基化过程的活性物质。由于MeI高的反应性，抑制了4的差向异构化，从而获得更高的产物对映选择性。最后，由于外球协同解离电子转移（DET）机制的活化能较高，该机制被排除在外。
Figure 4. Computed reaction energy profile of
the Cu-catalyzed asymmetric hydromethylation（来源：J. Am. Chem.
Soc.）
在得到最佳反应条件后，研究者对底物的范围进行了探究（Figure 5）。研究表明反应具有很好的底物适用性，含有供电子以及吸电子基团的底物均可以参与反应，一些杂环化合物也可以很好地进行反应；此外，该反应体系还可用于复杂分子的修饰。
Figure 5. Substrate Scope of the Enantioselective
Hydromethylation Reaction（来源：J. Am. Chem.
Soc.）
最后，为了展示这种烯烃不对称氢甲基化反应更广泛的用途（Figure 6），研究者还做了放大实验，发现产物的收率及对映选择性都可以很好地保持。此外，8a骨架结构广泛存在于药物先导化合物中，研究者将此方法与其他合成方法结合，最终得到了27%的8a（95:5 er）。
Figure 6. Application of the CuH-Catalyzed Asymmetric
Hydromethylation Reaction（来源：J. Am. Chem.
Soc.）
小结：Stephen
L. Buchwald和Peng Liu等人开发了一种新的CuH催化的对映选择性烯烃氢甲基化方法，该方法具有很好的底物适用性。机理研究表明催化量的碘离子在影响不对称甲基化的产率和对映选择性中起到关键作用。理论计算表明甲基化是通过SN2型氧化加成生成Cu(III)中间体，该中间体经过还原消除即可得到氢甲基化产物。论文信息：
Copper
Hydride-Catalyzed Enantioselective Olefin Hydromethylation
Yuyang
Dong, Kwangmin Shin, Binh Khanh Mai, Peng Liu,* and Stephen L. Buchwald*
J. Am.
Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c07489原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
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