导语
氧中心及氮中心自由基是有机反应中常见的高活性中间体，具有丰富的反应性。然而传统条件下生成这类自由基的条件较为苛刻，兼容性较差。近年来随着可见光化学的迅速发展，有更多的氧中心及氮中心自由基前体被创制，通过单电子转移或能量转移途径生成氧、氮中心自由基。在高价碘化合物中，碘原子与配体之间具有高度极化的化学键，容易通过单电子的得失或外部能量的输入，实现共价键的异裂或均裂，从而有效地生成自由基。近日，上海有机所陈以昀研究员课题组开发了新型的苯基亚胺羧酸类前体，其在可见光条件下通过高价碘试剂活化即可实现氧、氮中心自由基的生成及后续反应（Org. Lett. 2022, 24, 5951; Org. Lett. 2022, 24, 6681）。
前沿科研成果
可见光条件下高价碘试剂促进的氧、氮中心自由基生成及后续反应研究
烷氧自由基和氮自由基都是非常活泼的杂原子自由基，可以发生许多转化，如β断裂，分子内1,5-氢迁移，分子间氢攫取等，被广泛应用在有机合成化学中。由于大多数醇和酰胺类底物氧化电势较高，在可见光条件下直接氧化O–H或N–H键生成相应的氧、氮自由基是较为困难的，所以通常会使用添加剂来活化，或是对其进行预官能团化来实现氧或氮自由基的生成。使用预官能团化的前体，可在更为温和的条件下实现高活性自由基的生成，例如常用的酞酰亚胺、吡啶盐前体等（图1a）。环状三价碘化合物在光反应中的应用自13年前起不断被拓展：可以作为氧化淬灭剂；具有活化羧酸、活化醇羟基的功能；还可以实现自由基攫氢反应。在前期研究中，作者发现环状三价碘化合物BIOAc可对α-羰基羧酸进行共价络合活化，使其发生自由基脱羧反应得到酰基自由基，从而进行后续反应（图1b）。据此，作者设计合成了具有酮酸衍生结构的自由基前体苯基亚胺羧酸（IPA），希望通过串联脱羧脱腈过程经N–O或N–N键断裂，从羧基出发实现烷氧、酰胺自由基的生成（图1c）。
图1. 可见光条件下高价碘试剂促进的氧、氮中心自由基生成及后续反应研究
（来源：Org. Lett.）
作者首先以N-烷氧基苯基亚胺羧酸作为烷氧自由基前体，使用双高价碘试剂BIOAc与BI-炔组合，在光催化剂Ru(bpy)3(PF6)2和二氯甲烷作为溶剂时，可以最优76%的分离产率得到烷氧自由基1,5-氢迁移炔基化反应产物。控制实验表明光照、光催化剂和BIOAc三者缺一不可。得到最优条件后，作者对该反应的底物适用性进行了考察（图2）。首先各类不同结构的高价碘受体被用于尝试，具有富电子或缺电子基取代的芳基BI-炔均可发生反应得到中等到较高收率的产物。硅基取代的BI-炔可得到74%产率的硅炔产物，该产物可通过脱硅反应得到端炔。烷基取代的BI-炔同样兼容该反应。使用高价碘化合物BI-烯或BI-腈作为受体，则可得到对应烯基化与氰基化产物。作者接着考察了烷氧自由基结构对反应的影响，一级、二级、三级醇均能生成烷氧自由基，并以优秀的区域选择性发生炔基化。醛基、叠氮、游离羟基等敏感基团均可兼容该反应。
图2. 烷氧自由基1,5-氢迁移炔基化反应底物适用范围
（来源：Org. Lett.）
通过N–O键断裂可以生成烷氧自由基，作者又将目光投向通过N–N键断裂生成氮中心自由基。使用磺酰腙结构前体，N-苯基吲哚作为受体，经过条件筛选，在相似条件下，添加2当量BIOAC作为氧化剂，可分离得到产率79%的吲哚2位C–H酰胺化产物。紧接着作者对该反应进行了底物拓展，各类取代的吲哚均可得到较高产率的2位酰胺化产物（图3）。咪唑并吡啶结构也能兼容反应。酰胺自由基还可加成到荧蒽、萘等全碳芳环最富电子的位置上。调整前体磺酰基或氮上的取代基对反应产率没有明显影响。
图3. 磺酰胺自由基酰胺化反应底物适用范围
（来源：Org. Lett.）
之后作者对反应机理进行了研究。在核磁共振氢谱中，作者观察到高价碘-亚胺羧酸络合物的存在。使用OMe取代的IPA前体，成功制备并分离到了BI-IPA-OMe络合物，进而得到该络合物的单晶结构，这是首个被报道的高价碘-酮酸衍生物单晶（图4）。该络合物相较于羧酸前体，具有显著降低的氧化电势，这使其易被氧化态的光催化剂所氧化，发生后续的脱羧脱腈反应。将该络合物用作甲氧自由基前体，在模板反应条件下利用甲氧自由基的分子间攫氢性质，实现了环己烷的C–H活化炔基化反应。结合荧光淬灭实验和对该络合物的单电子还原与氧化验证，说明自由基的生成主要为络合物的氧化途径。
图4. BI-IPA络合物的分离与表征
（来源：Org. Lett.）
控制实验表明，游离羧基对引发亚胺羧酸至关重要（图5）。使用自由基抑制剂可以完全抑制反应，副产物苯腈的生成支持反应原始设计。使用带有5-exo关环位点的前体进行反应，可得关环炔基化产物，进一步佐证了烷氧自由基生成过程。于是作者提出了可能的反应机理：蓝光激发Ru(II)到激发态，其被高价碘络合物淬灭得到Ru(III)。另一方面，BIOAc与IPA前体发生交换得到络合物，此后该络合物被Ru(III)单电子氧化，进而发生脱羧脱腈，得到目标烷氧或酰胺自由基，进行后续1,5-氢迁移炔基化或对芳环进行加成。
图5. 控制实验与可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
对于烷氧自由基反应产物炔基醇，可以进一步衍生化得到多种多官能团砌块；对于酰胺化反应，作者考察了其在生物相容条件下的反应性，顺利在均相混合溶剂中实现了咪唑并吡啶骨架的修饰。
综上，作者在可见光条件下使用新型的苯基亚胺羧酸前体实现了高价碘试剂促进的氧、氮中心自由基生成。苯基亚胺羧酸前体在温和的氧化条件下被引发，可通过N–O或N–N键断裂分别生成高活性氧、氮中心自由基。对于生成的烷氧自由基，可以发生区域选择性的C(sp3)–H活化炔基化反应；对于生成的磺酰胺自由基，可以对富电子芳环发生区域选择性的C(sp2)–H活化酰胺化反应。反应产物具有一定合成应用价值，且反应可在含水混合溶剂中顺利进行。
中科院上海有机化学研究所博士研究生刘正易，有机所与上海大学联合培养硕士潘月为文章的共同第一作者。上述研究得到了国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项、生命有机化学国家重点实验室及中国科学院的资助。
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DOI：10.1021/acs.orglett.2c02751
DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02210
课题组简介
陈以昀课题组主要发展生物相容性的光化学新方法用于分子科学及生命科学的研究。研究内容包括光化学新反应发现及新型光调控化学生物学工具发展。研究目标为发展新的光引发的生物相容性反应（稳定的反应物及快速的反应动力学，多样化的成键断键反应类型，高时空分辨率的外源调控），从而实现小分子药物光释放、蛋白质光标记及光调控自然细胞。
陈以昀研究员简介
陈以昀博士任中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室研究员，兼任上海科技大学物质学院教授。2002年本科毕业于北京大学，获得化学学士学位。在Joseph Z. Tsien教授实验室进行短期的神经科学研究后，在普林斯顿大学Chulbom Lee教授实验室发展了过渡金属催化下的炔烃1,1位修饰方法学，并于2007年获得有机化学博士学位。随后作为博士后研究员加入哈佛大学和霍华德休斯医学研究所David
R. Liu教授课题组进行化学生物学相关的研究：利用DNA编码的新化学反应探索系统，发现了生物相容的可见光引发的叠氮化合物还原反应。2011年起就职于上海有机化学研究所，任课题组长，研究兴趣为生物相容性光化学。陈以昀任Organic Chemistry Frontiers杂志顾问编委、欧盟研究委员会评审专家、中国化学会光化学专业委员会委员、中国感光学会光化学和光生物专业委员会委员、中国神经科学学会离子通道与受体专业委员会常委委员、ChemPhotoChem杂志创刊编委。他的主要奖项与荣誉包括：药明康德生命化学研究奖（2021）、上海有机所拜耳研究奖（2021）、上海市优秀学术/技术带头人（2021）、蒂姆化学期刊奖（2018）、中国光化学泊菲莱优秀青年科学家奖（2017）、 上海浦江人才计划（2012）。
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