【有机】沈阳药科大学刘永祥课题组OL：金催化的分子内甲氧基迁移串联双aldol缩合策略构建螺双茚类化合物

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导语

螺双茚是一类具有高度刚性骨架结构的分子，由于高度张力的两个五元螺环由季碳中心相连，使其在合成上具有很大的挑战性，引起了合成化学家们的广泛关注。近日，沈阳药科大学刘永祥课题组基于取代的二苯基炔酮底物，通过金催化的分子内甲氧基迁移串联双aldol缩合策略，实现了螺双茚类化合物的高效合成，相关成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02653）。刘永祥教授、杨璐博士为论文共同通讯作者，硕士研究生张靖富为论文第一作者，沈阳药科大学为唯一署名单位。

前沿科研成果

金催化的分子内甲氧基迁移串联双aldol缩合策略构建螺双茚类化合物

2,2’-螺双茚衍生物是一些天然产物和人造分子中的重要片段，在合成化学中是多用途和有价值的中间体。由于其独特的刚性结构和合成应用，2,2’-螺双茚衍生物受到了广泛的关注，然而许多关于构建2,2’-螺双茚衍生物的研究都是围绕茚酮的羰基α位逐步构建螺环部分，缺少催化级联的高效合成策略。
刘永祥课题组长期以来在金催化级联环化领域不断探索，2016年，发展了由分子内氢键调控的金催化烷氧基迁移、环化、Michael加成步骤组成的级联环化反应，构建了茚并色酮结构。该策略利用分子内的氢键作用，固定了分子的构象，使金活化后的底物首先进行烷氧基迁移和环化反应，得到含Michael受体的苯基茚基酮中间体，分子内的羟基再对其进行Michael加成反应（图1, path a, Chem. Commun., 2016, 52, 11516-11519）。2020年，刘永祥课题组基于金催化产生的苯基茚基酮中间体，与外源性的邻苯二胺发生一系列分子间亲核加成反应，高效地构建了全新的二氮杂䓬类衍生物（图1, path b, Adv. Synth. Catal., 2020, 362, 3886-3897）。基于上述两部分研究工作中苯基茚基酮中间体多样的反应活性，本课题设计在左侧苯环引入酯基、不饱和酯基、酮羰基或者醛基等亲电基团，在发生金催化级联环化得到苯基茚基酮中间体后，希望能够串联发生分子内亲核加成反应，简洁高效地构建高张力的螺双茚骨架结构（图1, path c）。

图1. 刘永祥课题组前期工作以及本课题设计思路（来源：Organic Letters）

为了验证前期设计，作者合成了左侧苯环含有不同亲电取代基的底物1、3、5和7，在金催化条件下，只有醛基取代的底物7能顺利发生后续的分子内亲核加成，以46%的收率生成2,2’-螺双茚产物，而酮基、酯基、烯酯基取代的底物均未能完成分子内亲核加成过程，而是停留在第一步金催化烷氧基迁移/环化后的苯基茚基酮类产物。主要原因是左侧苯环亲电取代基的活性差异导致了上述现象的发生（如图2）。

图2. 2,2’-螺双茚骨架合成尝试（来源：Organic Letters）

为了获得最佳反应条件从而提高串联环化反应的收率，作者对催化剂的种类和载量、添加物和溶剂等因素进行了系统考察，最终确定最优反应条件为：以3 mol% IPrAuCl/3 mol% AgOTf为催化体系，以THF为溶剂，室温搅拌6 h。在筛选出的最优反应条件下，作者进行了底物适用性考察。实验结果发现，当R²为供电基团时比吸电基团具有更好的耐受性（图3, 8a-8i）。无论R¹为供电还是吸电基团，大多数具有良好的耐受性（图3, 8j-8r）。最后作者也考察了当R¹和R²同时取代的情况下，反应的耐受性。实验结果表明当R¹为供电基团时，R²的取代基类型对产率影响不大（图3, 8j-8r）；R¹和R²同为氟原子取代时产率较高（图3, 8v）。但当R²为Cl原子取代时，由于底物和产物的稳定性均有所下降，无论R¹为供电或者吸电基团，反应收率都有所降低（图3, 8w-8x）。

图3. 底物适用范围研究（来源：Organic Letters）

最后作者对该级联环化反应过程提出了可能的机理（图4）。首先，金催化剂活化底物7中的炔基产生中间体7a，而后缩醛基团的一个甲氧基的氧原子供电形成氧鎓，同时消除一分子的甲氧基负离子，离去的甲氧基负离子进攻炔基叁键缺电的一侧生成烷氧基迁移的中间体7b；随后烯醚对氧鎓进行分子内亲核进攻，得到中间体7c，接下来7c发生互变异构转化为中间体7d，同时脱除的金催化剂作为Lewis酸活化醛基；最后分子内的烯醚对醛基发生分子内亲核进攻得到终产物8。化合物8中的β-羟基酮结构导致化合物8和化合物8'相互转换，这也解释了两种非对映异构体的形成。值得注意的是，实验结果表明反应过程中催化剂分解产生的三氟甲磺酸（TfOH）同样可以催化该反应，表明质子和金催化剂具有相似的作用。

图4. 反应机理（来源：Organic Letters）

综上，该研究工作首次通过金催化的分子内甲氧基迁移串联双aldol缩合策略构建了一系列2,2’-螺双茚衍生物。以THF为溶剂，IPrAuCl为催化剂，AgOTf为添加剂，催化剂载量为3 mol%为最佳反应条件，随后对两侧苯环上的取代基进行考察，设计合成了24个不同取代的底物，均以较好的收率得到了相应的螺双茚产物，验证了该反应具有良好的耐受性。最后基于实验结果和前期研究基础，本文提出了可能的反应机理。该工作得到了国家自然科学基金，辽宁省教育厅基金，辽宁省自然科学基金，国家级大学生创新创业训练计划的资助。

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刘永祥课题组简介

刘永祥，现为沈阳药科大学无涯创新学院副院长，教授，博士生导师；1997-2004在沈阳药科大学获得学士与硕士学位，导师程卯生教授；2008年获北京大学有机化学博士学位，师从杨震教授；随后在美国University of Colorado at Boulder进行博士后研究。2012年作为辽宁省“提升学科计划”项目引进人才，被直聘为沈阳药科大学副教授，2016年被聘为无涯创新学院课题组长，博士生导师，2017年被直聘为教授。2017年入选“辽宁省百千万人才工程”千层次人选。2018年入选辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才和沈阳市中青年科技创新人才支持计划。2019年入选“辽宁省百千万人才工程”百层次人选。刘永祥教授主要从事金催化有机合成方法学发展和吲哚生物碱类天然产物全合成的研究，主持各类科研项目10余项；以第一或通讯作者在Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.、J. Org. Chem.等期刊发表SCI论文30余篇。

刘永祥教授课题组合影

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