【有机】暨南大学王成明教授课题组：N-杂环卡宾催化烷基自由基对异腈的插入反应用于杂环的发散性构建

导语

含氮杂环骨架在众多天然产物、药物分子及生物活性分子中广泛存在。它们的快速、高效构建引起了人们的广泛关注。基于各类自由基的分子内环合反应是构筑这类骨架的有效手段。
另一方面，imidoyl自由基通常可以通过异氰化物/硫氰酸酯与相关自由基的加成反应或亚胺衍生物的均裂得到。一般而言，催化/当量的过渡金属或氧化剂是实现这些自由基过程所必需的。此外，近年来利用结构复杂的有机染料或价格昂贵的联吡啶-铱/钌络合物作为光敏剂，在光催化下也可实现类似转化。如，俞寿云老师课题组在2013年报道了首例光催化氧化还原中性的异氰化物的自由基插入反应，并用于快速构建6-烷基菲啶类化合物。最近，於兵老师课题组开发了可见光催化下，膦自由基与异氰化物加成引发的级联环化反应，反应使用结构复杂的4CzIPN-tBu作为光敏剂。
尽管有这些突破，过渡金属的毒性、高成本及引发的环境问题和时常受限的官能团兼容性，大大制约了它们在有机合成，特别是药物合成中广泛应用。在这种情况下，发展更加绿色、经济、可持续以及环境友好的imidoyl自由基生成方法仍然迫在眉睫。
近日，暨南大学王成明教授课题组围绕这一关键问题，经过不断探索，成功开发了一种N-杂环卡宾（NHC）催化，通过烷基自由基对异氰化物插入 均裂芳香取代（HAS）用于各类杂环化合物（如：菲啶、喹啉、苯并噻唑、异喹啉等）的高效构筑。相关成果在线发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03148）。

前沿科研成果

NHC充当单电子转移还原剂用于催化构建杂环分子

今天，N-杂环卡宾（NHCs）有机催化剂是制备化学中最强大的工具之一，在重多的工业化过程中有着大量的应用。最近，N-杂环卡宾催化的自由基偶联反应受到了相当大的关注。各种基于N-杂环卡宾催化的自由基偶联反应陆续被报道。然而，这些转变在很大程度上仍高度依赖于醛类底物，这严重限制了它们的进一步广泛应用（图1，a）。在此背景下，王成明教授课题组尝试将这种基于Breslow中间体自由基化学扩展到更加广泛的无醛基底物，提出利用N-杂环卡宾直接作为单电子转移还原剂，成功解锁了一系列杂环构筑的新途径（图1，b）。

图1. NHC-催化基于单电子转移过程的杂环合成（来源：Org. Lett.）

在上述工作基础上，最近王成明教授课题组进一步报道了NHC-催化通过单电子转移途径产生烷基自由基，并与异腈化物发生插入反应，从而实现了菲啶类化合物氧化还原中性快速构建（图1，c）。

图2. 底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

该反应具有良好的官能团耐受性和底物普适性（图2）。大多数不同取代的芳香异腈类化合物都能以中等或较好的收率生成所需的菲啶产物。值得一提地是，含有卤素原子的底物也能与这一自由基过程很好地兼容，这为进一步的结构修饰提供了机会。令人惊讶地是，间位取代异氰化物，理论上会存在区域选择性的问题，但实际由于空间位阻效应，只得到单一产物。其它活化的α-卤代物，如各种α-取代的酯类、酮类、酰胺类、腈类和硝基化合物等，都可以很好地转化为所需的产物，从而进一步拓宽了这一反应的应用范围。此外，反应可以顺利放大到克级规模。
相关反应可以进一步应用到其它杂环分子（如：喹啉、异喹啉、苯并噻唑等）或天然产物（Trisphaeridine）的快速构筑中（图3）。

图3. 其它杂环分子合成（来源：Org. Lett.）

为了更深入地了解反应机理，作者接下来进行了一系列验证和控制实验（图4）。首先，在反应混合物中分别加入不同的自由基抑制剂，如TEMPO和1,4-二硝基苯；发现菲啶产物3a的产率急剧下降，从而表明反应中可能涉及自由基中间体。下一步，通过捕获相关烷基自由基与TEMPO的加合物，也直接证明了自由基过程的存在。另外，可忽略的同位素效应（K_H/D = 0.95）表明芳烃C-H键的断裂不是决速步。

图4. 机理研究（来源：Org. Lett.）

在上述机理研究和文献报道的基础上，作者提出了这一N-杂环卡宾催化自由基过程的机制（图5）。首先，在NHC催化剂存在下，可通过SET过程生成α-碳自由基B。随后，接下来的异氰化物插入会产生一个自由基中间体C。自由基C经过快速的HAS-型环合生成相关的菲啶产物3a，并在碱的作用下再生NHC催化剂，从而完成催化循环。

图5. 推测的反应机理（来源：Org. Lett.）

综上，作者报道了一种在无过渡金属和光存在下，操作简便的氧化还原中性、绿色、新颖的imodoyl自由基产生方法，并将其成功应用于多种杂环化合物的快速合成。机理研究表明，该反应很可能经历了烷基自由基插入到异腈引发的HAS途径。目前，作者实验室正在进一步探索这种NHC催化方法的合成效用，并深入了解该机制的更多细节。
上述研究工作的所有实验由硕士生李倩蓉在王成明、周聪颖教授共同指导下独立完成。相关研究工作得到了中央高校基础科研业务费专项基金（21620318、2019QNGG22）、广东省基础与应用基础研究专项基金（2021A1515012023）、广东省功能超分子配位材料及其应用重点实验室开放基金（2020B121201005）。

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王成明教授课题组简介

课题组研究方向主要集中在：惰性键活化、自由基化学、杂环合成及氧化还原中性的反应等领域。目前已在碳-氢键活化、N-杂环卡宾催化的自由基反应、去芳构化、铜催化的烯烃官能化等领域取得了一定的研究进展。独立开展工作以来，课题组已在ACS Catal.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.、Green Syn. Catal.等国内外知名期刊上发表多篇研究论文。课题组目前有在读硕士研究生4名，已毕业硕士研究生1名。

王成明教授简介

王成明，暨南大学化学与材料学院教授，课题组长。2011年硕士毕业于上海大学。2011-2013年在北京大学黄湧教授课题组做助理研究员。2014-2017年在德国亚琛工业大学攻读博士学位，师从国际著名有机化学家Magnus Rueping教授。2018年加入美国杜克大学Qiu Wang课题组，从事博士后研究。2019年回国，加入暨南大学，被聘为教授，工作至今。

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