【有机】青岛科技大学张林宝副教授课题组：电化学促进咪唑[1,2-a]吡啶与炔烃的[3+2]环化反应

导语

电化学在构建绿色、温和的反应中起到了重要作用，电子充当了一种无痕试剂代替危险和有毒的氧化剂或还原剂参与了转化。在过去的十年里，电化学方法引起了广泛关注已成功应用于各种化学转化（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 72−83；Chem. Rev. 2017, 117, 13230−13319；Chem. Soc. Rev. 2021, 50, 7941−8002）。最近，青岛科技大学张林宝副教授课题组采用电化学方法促进咪唑并[1,2-a]吡啶与炔的[3 + 2]环化，实现了绿色、温和的方法对吡啶并咪唑骨架稠环化合物的合成。相关成果于近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02980）。

前沿科研成果

电化学促进咪唑并[1,2-a]吡啶与炔烃的[3 + 2]环化反应

咪唑并[1,2-a]吡啶骨架是生物活性分子、天然产物和生物活性化合物中的核心结构单元，此外其衍生物具有广泛的生物学和药理活性。最近，Fan课题组、Joshi课题组和Li课题组等不同的研究小组报道了以钯盐为催化剂、通过pd催化的C - H键激活、咪唑并[1,2-a]吡啶与炔反应的氧化环化方案（图1a）（J. Org. Chem. 2015, 80, 7508–7518；Chem. Commun. 2020, 56, 10223–10226；J. Org. Chem. 2015, 80, 3471–3479）。电化学促进的咪唑并[1,2-a]吡啶的C−H功能化也引起了化学家的关注。Lei课题组先后报道了电化学胺化、卤化、磷酸化和磺酰化反应。Sun课题组报道了咪唑并[1,2-a]吡啶区域选择性C - H氰化的直接电化学途径。Wang和Yang的团队开发了一种三组分交叉偶联策略用于咪唑吡啶的硫甲基化（图1b）（Chem. Commun. 2019, 55, 1809−1812；iScience 2019, 12, 293−303；Chem. Commun. 2019, 55, 4230−4233；Org. Chem. Front. 2021, 8, 3815–3819；J. Org. Chem. 2021, 86, 15897−15905；Green Chem. 2020, 22, 1129−1133）。尽管已经取得了以上的研究进展，电化学条件下的双重C - H键活化策略仍有待进一步研究，因此推测，通过自由基途径，电化学促进该策略的无金属过程也是可行的（图1c）。

图1. 吡啶并咪唑的C-H官能团化策略（来源：Org. Lett.）

首先，将咪唑并[1,2-a]吡啶与二苯内炔为模板底物，通过对溶剂、电解质、电流、温度、电极及碱的筛选，确定了最佳的反应条件为：以HFIP/THF（4/1）作为混合溶剂，四乙基四氟硼酸铵为电解质，电流为8 mA，60 ℃，双石墨毡电极和5 mol% DABCO作为碱反应2 h，以88%的收率得到目标化合物3aa。
在最佳的反应条件下，继续探究了该反应的底物适用范围。针对炔烃的相关底物研究，发现炔烃的官能团耐受性比较好（图2）。值得注意的是当炔烃为不对称炔烃时，产物具有良好的区域选择性。当炔烃连有药物分子片段时，以中等到良好的产率生成相应的[3 + 2]环化产物（图3）。

图2. 炔烃的底物适用性探究（来源：Org. Lett.）

图3. 连接药物分子的炔烃底物适用性探究（来源：Org. Lett.）

同样，对吡啶并咪唑类化合物的底物适用性研究发现，吡啶并咪唑的C4和C5位置上连有吸或给电子基时，均能以中等至良好收率得到目标产物。当均三甲苯基换成其他烷基是都能得到相应的目标产物（图4）。

图4. 吡啶并咪唑类化合物的底物适用性探究底（来源：Org. Lett.）

在对克级实验的研究中，能以60%的分离产率得到3ha（图5a）。另外在3ar与叠氮化钠反应中很容易引入三偶氮基，产物可通过进一步功能化以78%收率得到化合物9（图5b），充分展示了该电化学反应体系的实用性和可行性。多种商业成熟的药物分子可以很容易地连接到产物上，通过亲核S_N2攻击获得产率较高的相应化合物（4-7），因此，该方案可能为高价值分子提供新的途径（图6）。

图5. 产物转化实验（来源：Org. Lett.）

图6. 产物转化实验（来源：Org. Lett.）

深入研究后推出可能存在的反应机理（图7）。

图7. 推测的机理（来源：Org. Lett.）

综上所述，该团队开发了一种电化学促进[3 + 2]咪唑并[1,2-a]吡啶与炔的环化反应，从而制备出多种产率较高的多环杂芳烃。电子在反应中充当种绿色试剂。该电化学反应的主要特点是：（1）在反应条件下，不对称内炔的区域选择性的良好控；（2）无金属和化学氧化剂的条件；（3）对各种官能团具有良好的耐受性，特别是对商品药物基序的耐受性。 
这一成果近期发表在Organic Letters上（10.1021/acs.orglett.2c02980），该论文作者为：Meng-Qi Ping、Ming-Zhong Guo、Rui-Tao Li、Zi-Chen Wang、Cheng Ma、Li-Rong Wen、Shao-Fei Ni、^* Weisi Guo、Ming Li^* and Lin-Bao Zhang^*。通讯作者为张林宝副教授，青岛科技大学为第一通讯单位。上述研究工作得到了中国自然科学基金（21801152）、山东省自然科学基金（ZR2019BB005和ZR2019MB010）、青年创新科技计划山东省高等学校（2021KJ076）的经费资助。

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张林宝副教授简介

2016年博士毕业于郑州大学化学系，河南省优秀毕业生，专业有机化学，博士论文获得河南省优秀博士学位论文，2017年入职青岛科技大学，研究方向是温和绿色反应条件下碳氢键的官能团转化反应。在国家自然科学基金的资助下，研究取得了一系列的成果，研究成果大多发表在化学类国际著名期刊杂志，如：Angewandte Chemie International Edition、Organic Letters、ACS Catalysis、Green Chemistry等。

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