自由基化学由于其实用性和化学选择性可以用于在药物发现、农业化学、材料科学及其它领域中快速地构建分子骨架，这些中间体具有潜在的转化潜力，可以广泛地用于改善人类生活的科学研究中。这类反应展示了优异的官能团耐受性，具有无需极性溶剂、能够收集受阻中心、持续连锁性、原子经济性、成本低、无重金属残留、反应条件温和、可以实现规模化生产等优势，从而引起了人们广泛的关注。云南师范大学黄国利副教授团队在该领域开展了系统性研究，取得了系列研究成果（Chin. J. Chem., 2022, DOI:10.1002/cjoc.202200407; Asian J. Org. Chem., 2022, 11, e202100694; New J. Chem., 2022,
46, 10934; New J. Chem., 2021, 45,
22243; Eur. J. Org. Chem., 2021, 117）。
Baylis-Hillman加合物作为一类多功能的C3合成子，参与了许多过渡金属催化的偶联反应，这些反应可以便捷地合成高度官能团化的分子，作为各种具有生物活性的三取代烯烃的先导材料。近年来，以Baylis-Hillman加成物为底物进行烯丙基烷基化反应合成三取代丙烯酸烷基酯的方法引起了广泛关注。2018年，崔孙良课题组报道了Fe(III)催化Baylis-Hillman乙酸酯与未活化烯烃的的氢烯丙基化反应（Org. Lett., 2018, 20, 1355）。此外，许孝良课题组开发了一种简便有效的方法，即在可见光照射下，以三氟硼酸盐为偶联试剂，通过铱催化Baylis-Hillman衍生物的烯丙基烷基化来制备α,β-不饱和羧酸酯(Tetrahedron Lett., 2018, 59, 2046)。他们还研究了通过路易斯碱/光氧化还原双重催化烷基硼酸酯生成烷基自由基与Baylis-Hillman衍生物的偶联反应(Tetrahedron Lett., 2019, 60, 1302)。最近，许孝良课题组继续发展了钌催化Baylis-Hillman醋酸酯与α-甲硅烷基胺的偶联反应，通过引入TMS作为离去基团来合成含N的α,β-不饱和羧酸酯衍生物（Tetrahedron Lett., 2021, 65,
152746）。尽管该领域取得了巨大进展，然而上述合成方法始终无法避免使用金属催化剂、底物范围有限和产率较低等劣势。因此探索一种绿色经济合成三取代的丙烯酸烷基酯的方法具有重要的研究意义。最近，云南师范大学黄国利副教授团队报道了以无毒廉价的有机染料玫瑰红为催化剂，可见光促进N-(酰氧基)邻苯二甲酰亚胺（NHPI酯）对Baylis–Hillman醋酸酯的脱羧烷基化反应合成三取代芳基丙烯酸烷基酯（图1）。
图1. 合成方法对比（图片来源：Green Chem.）
通过对光催化剂、碱和溶剂等进行系统筛选得到最优条件后，作者考察了该反应的底物范围。含有给电子或吸电子基团、卤素的一系列取代的芳基丙烯酸甲酯具有良好的官能团耐受性，并且以良好的产率和Z/E立体选择性得到目标产物。由苯甲醛和丙烯酸酯合成的Baylis-Hillman醋酸酯（1j-1m），也能反应得到93-98%产率的烷基化产物3ja-3ma（图2）。
图2.
Baylis-Hillman醋酸酯的底物适用范围（图片来源：Green Chem.）
作者也考察了NHPI酯的底物适用范围。各种NHPI酯的α-伯、仲和叔碳底物都显示出良好的反应活性性，均能得到相应的产物。最后，该反应可用于天然产物的后期官能团化，由脱氢松香酸、脱氢胆酸和齐墩果酸衍生的NHPI酯均具有良好的官能团耐受性，并以优异的产率获得了目标产物3ao-3aq（图3）。这也为在温和的反应条件下含羧酸类天然产物通过芳基烯丙基官能团化合成复杂分子提供了一个重要的合成转化途径。
图3. NHPI酯的底物适用范围（图片来源：Green Chem.）
为了证明该合成方法的高效和实用性，作者尝试了克级规模合成反应，同样以优异的收率获得目标产物3aa。随后，为了深入了解该反应机理，作者尝试进行了一些对照控制实验。首先，在没有光源、光催化剂或碱的情况下，产物3aa的产率显著降低，表明这些条件在该转化中的重要作用。随后，当加入自由基抑制剂2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）时，反应被完全抑制，并且没有检测到目标产物3aa。此外，当模板反应中加入自由基捕获试剂1,1-二苯基乙烯时，也没有检测到目标产物3aa，但通过HRMS分析检测到两种偶联产物4和5（图4）。上述研究结果表明该反应涉及到自由基历程。
图4. 克级规模反应和控制实验（图片来源：Green Chem.）
最后，根据上述反应监测结果和已有的文献报道，作者提出了该反应的可能机理，首先，玫瑰红在可见光激发下，生成相应激发态的Rose Bengal*，接着通过DIPEA转移电子，得到Rose Bengal•−和 DIPEA•+。随后，Rose Bengal•−被N-(酰氧基)邻苯二甲酰亚胺2还原，形成自由基阴离子A和玫瑰红进入下一个催化循环。之后伴随自由基阴离子A的N-O键均裂生成烷基自由基B，同时形成邻苯二甲酰亚胺阴离子Phth-和CO2。该烷基自由基B对Baylis-Hillman醋酸酯1的双键进行自由基加成，从而形成自由基中间体C。最后，随着C的β-乙酰氧基自由基消除而得到目标产物3（图5）。
图5. 反应机理（图片来源：Green Chem.）
综上所述，作者开发了一种无金属可见光促进下NHPI酯对Baylis-Hillman醋酸酯的脱羧烷基化反应。这种方法的优点是产率高，底物范围广，廉价和丰富的环烷基酸、环氧烷基酸和脂肪酸以及一级、二级和三级底物均能顺利反应。而且该反应采用廉价易得的有机染料玫瑰红作为光催化剂，可以在温和、环境友好的条件下进行。此外，该方法还可应用于天然产物的后期官能团化反应，显示出该反应的价值性和实用性。本文的第一作者为云南师范大学硕士研究生张德润，通讯作者为云南师范大学黄国利副教授。
上述研究结果发表于Green Chem., 2022, 24, 6840–6844.
DOI: 10.1039/d2gc02562k。该项工作得到了中国自然科学基金、云南省基础研究项目、云南省教育厅光学功能科学技术创新团队、云南师范大学博士科学研究基金的资金支持。
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