导语
手性硫醚是一类重要的化合物。它们广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中；同时，手性硫醚化合物也一类重要的合成中间体和催化剂配体。因此，发展简单高效的合成方法来获取该类化合物成为了一个热门的研究领域。近日，中山大学赵晓丹教授课题组发展了手性硫属化合物催化的烯烃不对称亲电硫氢化反应。利用该反应可以合成多种类型具有高对映选择性的手性硫醚化合物。相关成果于近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03009）上。
前沿科研成果
烯烃不对称硫氢化反应是合成手性硫醚化合物的重要方法之一。实现该反应最常见的策略是通过亲核硫试剂与缺电子烯烃发生不对称加成反应（即Sulfa-Michael Additions反应）（图1a，左）。此外，有关课题组也报道了金属铑化合物催化的联烯、共轭二烯和环丙烯不对称硫氢化反应（图1a，右）。然而，这些已知的策略主要局限于活性较高的烯烃底物。对于非活化烯烃的不对称硫氢化反应，目前仍然存在很大的挑战性。因此，发展简单高效的策略解决该问题具有重要意义。
烯烃亲电双官能化反应可以从烯烃原料出发快速地合成复杂分子。该反应在机理上首先通过亲电试剂与烯烃反应构建三元环鎓离子中间体，随后该中间体与亲核试剂发生反应使鎓离子开环，从而获得双官能化产物。目前，在对亲核试剂类型的研究中已经取得了重要的进展。基于氧原子、氮原子、碳原子和卤原子的亲核试剂获得了广泛的关注，但是对于使用氢化物作为亲核试剂的研究还没有过相关报道。这主要是由于两方面的挑战性：（1）常见的氢化物具有较强还原性，容易与亲电试剂（通常是氧化剂）快速发生两组分反应；（2）反应体系中的其它亲核试剂，例如微量的水以及反应中产生的副产物会与氢化物存在竞争。
赵晓丹教授课题组长期致力于硫属化合物催化的研究（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 2439）。该课题组发展的基于茚骨架的双官能手性硫属化合物催化剂，能够有效地实现对亲电硫试剂的活化并控制反应的对映选择性，从而能够实现多种类型手性硫醚的合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4782；Nat. Commun. 2018, 9, 527；ACS Catal. 2019, 9, 6896）。基于该课题组之前的工作，作者设想：如果亲电硫试剂能够快速地与烯烃发生反应并以高对映选择性构建稳定的手性硫鎓离子，从而可以避免氢化物与亲电硫试剂之间的副反应，实现非活性烯烃的不对称亲电硫氢化反应（图1b）。
图1. 烯烃的不对称硫氢化反应（来源：Org. Lett.）
作者首先研究了1,2-二氢萘类型烯烃的不对称硫氢化反应。通过对一系列条件优化后，作者发现使用基于丁二酰亚胺的亲电硫试剂（2a），Et3SiH作为亲核试剂以及邻位甲基和甲氧基取代的手性芳基硒醚（C1）作为催化剂时能够获得较佳的效果（图2）。底物的适用范围也进行了考察，对于不同取代的烷基硫试剂和芳基硫试剂在该反应中都能获得理想的反应效果。同时，含不同取代基的环状烯烃对反应的产率和对映选择性影响不大。
图2. 环状烯烃的不对称硫氢化反应（来源：Org. Lett.）
随后，作者对不同类型烯烃进行了研究。当使用1,2-二取代的反式烯丙基胺作为反应的烯烃底物，大位阻的硒醚C2作为催化剂时，能够以高对映选择性地获得邻氨基硫醚产物（图3）。除此之外，使用三取代烯烃作为底物，芳基硫试剂2i作为亲电试剂，在手性硫醚C3的催化下，能够构建含有三级碳手性中心的硫醚化合物（图4）。
图3. 反式烯丙基胺的不对称硫氢化反应（来源：Org. Lett.）
图4. 三取代烯烃的不对称硫氢化反应（来源：Org. Lett.）
此外，为了进一步体现该反应的实用性，作者开展了克级规模的反应（图5）。在2 mol%的手性硒醚催化下，能够以克级规模获得手性硫醚3a。反应产物也具有较好的转化性，3a可以发生苄基位的选择性氧化生成酮类化合物8。3c可以通过自由基反应脱去苄基保护生成手性硫醇9。5e在金属钯化合物催化下发生分子内C-H键官能化获得含有四氢喹啉结构的手性硫醚产物。7a可以通过将硫醚氧化随后发生分子内亲核取代反应获得含环丙烷结构的产物。值得一提的是，在以上转化中，产物的对映选择性并没有受到影响。
图5. 克级规模反应以及产物的转化（来源：Org. Lett.）
最后，作者通过一系列的控制实验提出了可能的反应机理（图6）。首先，硒醚催化剂在Lewis酸的协助下活化亲电硫试剂生成反应中间体I，该中间体快速与烯烃发生反应并构建稳定的硫鎓离子中间体II。紧接着，中间体II转化为手性中间体III并释放出催化剂进入到下一个催化循环。最后，中间体III与氢化物发生反应获得最终的手性硫醚产物。
图6. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）
综上所述，作者利用手性硫属化合物作为催化剂实现了多种类型烯烃的不对称亲电硫氢化反应，高对映选择性地合成了一系列手性硫醚化合物。值得一提的是，该反应不仅解决了非活化烯烃的不对称硫氢化反应，同时也首次将氢化物应用在了烯烃的不对称亲电反应中。这为解决其它类型氢化官能团化反应提供了新的思路。
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赵晓丹教授课题组简介
课题组成立以来一直致力于不对称催化、有机硫属化合物催化及有机硒化学的研究。发展了基于茚骨架的手性硫属有机催化剂，并成功应用到烯烃、炔烃、芳环的对映选择性亲电三氟甲基硫化反应、亲电芳基硫和烷基硫化反应、亲电卤化反应中。课题组自成立以来已经在Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、 Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem.、Nat. Commun.、ACS Catal.等国际学术期刊发表了多篇论文。课题组主页：
https://ce.sysu.edu.cn/zhaolab/。
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