【人物与科研】大连理工大学张大煜学院与林禄清ACS catalysis：促进镍催化芳基卤素交换反应

导语

芳基卤化物在化学领域扮演着非常重要的角色，芳基芬克尔斯坦或逆芳基芬克尔斯坦反应是实现芳基卤代物相互转化的理想方法。传统过渡金属催化的卤素交换反应效率低，条件苛刻，原料不能完全转化成对应的产物。为克服传统卤素交换反应存在的缺陷，大连理工大学林禄清课题组提出以氯化钠，溴化钠，碘化钠溶解度的差异性和芳基卤代物的稳定性为驱动力，在可见光作用下，实现镍催化的卤素交换。基于此设想，大连理工大学林禄清课题组成功开发了温和条件下，可见光促进的镍催芳基卤化物与相应卤化物盐的卤素交换反应。该方法适用于各种芳基碘化物、溴化物和氯化物，它们都能顺利地进行芬克尔斯坦/逆-芬克尔斯坦反应。机制研究表明，发现激发态Ni^II配合物可以直接实现还原消除构建碳卤键。相关成果发表在ACS catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.2c03354）。

前沿科研成果

首先，作者研究了芬克尔斯坦反应，确定最终反应条件为：芳基溴化物1倍量，碘化钠2当量，5 mol% Ni(COD)₂，6 mol% 4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶，CPME为溶剂，在蓝色LED的照射下50-60 °C反应12-48 h，几乎定量地得到芳基碘化物。
随后作者对底物范围进行了考察。如（Figure 1）所示，芳基溴代物对位有吸电子取代基（苯基、酯基、甲酰基、三氟甲基、氰基）（2a-e）和供电子取代基（三甲基硅基、叔丁基、甲氧基）（2f-2h）的底物均能高效的转化为相应的产物。值得注意的是，在底物中同时存在碘或氯基团时，C-Br可以被选择性转化为C-I（2i，2j）。在邻位有取代基的大位阻底物（1k-1m，1t）仍然表现出较高的反应活性；杂环底物和带有-oTf取代基的底物也能以良好的收率转化为相应的产物（2u-2w，2p）。

Figure 1. Substrate scope of iodination. Reactions conditions: 1 (0.2mmol), NaI (0.4 mmol), Ni(COD)₂ (5 mol %), and dtbbpy (6 mol%) in CPME (2 mL), 50 °C, 455 nm LEDs, 36 h. Isolated yield unless otherwise noted. a 60 °C, b 2 mmol scale.（图片来源：ACS Catalysis）

为了阐明芬克尔斯坦反应的过程，作者进行了一系列机理验证实验（Figure 2）。用可见光照射Ni(dtbbpy)(Ar)(Br)与NaI反应体系，检测到2-碘甲苯和2-溴甲苯生成（Figure 2A- (1)），作者猜测2-碘量甲苯可能是由Ni(dtbbpy)(Ar)(I)在可见光照射下通过分子间电荷转移直接生成的。实际上, Ni(dtbbpy)-(Ar)(I)在碘化钠和4-碘苯甲酸乙酯作为Ni(0)捕集剂的存在下，Ni(dtbbpy)(Ar)(I)在可见光照射下发生了还原消除，生成2-碘化甲苯（收率66%）（Figure 2A- (2)）和苯甲酸乙酯生成，这可能是由para-EtOOC-Ph-Ni(II)-I裂解产生，这支持了Ni(0)再生的反应机理（Figure S5，S-4）。虽然在不加NaI的情况下收率略低，但是这也能够说明aryl-Ni^II-I可能发生还原消除。作者还用¹H-NMR探究了Ni^II配合物的卤素交换反应过程，发现Ni(dtbbpy)(Ar)-(Br)与NaI反应可以转化成Ni(dtbbpy)(Ar)(I) （Figure 2B）。紫外-可见吸收光谱表明，Ni(dtbbpy)(Ar)(I)与NaI混合后，其吸收峰不发生变化，这与aryl-Ni^II-I配合物的还原消除相一致。当使用Ni(dtbbpy)(Ar)(Br)为催化剂时，¹H-NMR显示反应体系中始终存在抗磁性的Ni^II配合物。此外，作者测定了此反应的量子产率为0.300，小于1。根据这些实验结果，作者猜测该反应体系为Ni(0)/Ni^II/*Ni^II循环，而不是可持续的Ni_I/Ni^III循环。基于以上实验，作者提出了如下反应机理（Figure 3）。配合物I与芳基溴化物发生氧化加成，然后配合物II与NaI通过卤素交换生成配合物III，生成的NaBr在CPME中的溶解性差逐渐析出，去除溴负离子，这是促进了卤素交换的驱动力。配合物III被可见光激发，形成具有Ni^III特性的MLCT激发态*Ni^II配合物，最后经还原消除得到目标产物。

Figure 2. Mechanistic studies. GC yield.

(图片来源：ACS Catalysis）

Figure 3. Proposed catalytic cycle of the Finkelstein reaction.

（图片来源：ACS Catalysis）

随后作者尝试了芬克尔斯坦逆反应，由弱键能C-I通过卤素交换得到强键能的C-Br、C-Cl。确定最终反应条件：芳基碘化物1倍量，四丁基溴化铵2倍量，10 mol% Ni(COD)₂，12 mol% 4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶，二氧六环为溶剂，在蓝色led的照射下室温反应12-48 h。
首先作者对底物范围进行了考察。如图所示（Figure 4），不同供电子吸电子取代基的底物收率在72-99%。大位阻或者含有供电子取代基的底物可以通过提高反应温度和时间可以得到不错的收率（2，2h，2r，2s，2v）。同时，作者尝试用芳基碘化物与TEBAC做氯代反应，吸电子取代基的底物均以良好的收率得到相应的底物，其中供电子取代基的叔丁基2g也表现出很好的反应活性。作者用芳基溴化物与TEBAC做氯代反应，发现在更高的反应温度下吸电子取代基的底物能发生反应，但是供电子取代基的底物不能参与反应（Figure 5B）。

Figure 4. Substrate scope of bromination. Reaction conditions: 2 (0.2 mmol), Bu₄NBr (0.4 mmol), Ni(COD)₂ (10 mol%), and dtbbpy (12 mol%) in dioxane (2 mL), room temperature, 455 nm LEDs, 36 h. Isolated yield unless otherwise noted. a 2 mmol scale, b Ni(COD)₂ (5 mol%), dtbbpy (6 mol%). c 50 °C. d 3−6 equiv Bu₄NBr（图片来源：ACS Catalysis）

Figure 5. Substrate scope of chlorination: (A) 2 (0.2 mmol), TEBAC (0.4 mmol), Ni(COD)₂ (10 mol%), and dtbbpy (12 mol%) in dioxane (2 mL), room temperature, 455 nm LEDs; (B) 1 (0.2 mmol), TEBAC (0.4 mmol), Ni(COD)₂ (10 mol%), and dtbbpy (12 mol%) in dioxane (2 mL), 70 °C, 455 nm LEDs, 36 h; isolated yield unless otherwise noted. a 60 °C, b NMR yield, c GC yield.（图片来源：ACS Catalysis）

为了阐明逆-芬克尔斯坦反应的过程，作者进行了一系列机理验证实验，（Figures 6，S16），实验结果表明由激发态Ni^II配合物发生还原消除是可行。在可见光照射下可能形成五配位Ni^II配合物中间体，该配合物与Ni(dtbbpy)(Ar)(Br)和四丁基溴化铵的混合物一致（Figure 6B）。紫外-可见吸收光谱显示，在黑暗中aryl-Ni^II-I与四丁基溴化铵混合后，吸收峰发生了变化（Figure S15B），这也与¹H-NMR光谱一致（Figure 6B）。此外，Ni(dtbbpy)(Ar)(I)作为催化剂中间体，通过¹H-NMR可以观察到反磁性Ni^II配合物的存在（Figure S16）。实验测得量子产率为Φ2 = 0.318。根据这些实验结果我们猜测该反应体系为Ni(0)/Ni^II/*Ni^II催化循环机理。基于以上实验，作者提出了以下可能的反应机理（Figure 7）。Ni(0)配合物经过氧化加成与配体缔合形成的五配位的配合物IV，随后在可见光的照射下发生配体交换生成配合物V，然后被可见光激发成*V，最后还原消除得到目标产物，不能排除有四配位的Ni(dtbbpy)-(Ar)(Br)经过还原消除得到目标产物。

Figure 6. Mechanistic studies. GC yields.

(图片来源：ACS Catalysis）

Figure 7. Proposed catalytic cycle for the aromatic retro-Finkelstein reaction.(图片来源：ACS Catalysis）

最后，作者为了进一步开发该方法的实用性，避免使用空气敏感的Ni(COD)₂的复合物，尝试以Ni(II)与Zn内源性生成Ni(0)来催化卤素交换反应，可喜的是均能获得很高收率。作者还尝试了将该方法用于复杂分子的卤素交换，均以94%以上的分离收率获得目标产物，进一步证明了该方法的实用性。

Scheme 1. Ni(0) Generated In Situ for Halogen Exchange

（图片来源：ACS Catalysis）

Scheme 2. Late-Stage Halogen Exchange（图片来源：ACS Catalysis）

综上所述，作者开发了可见光促进镍催化的芳基的卤素交换反应，该反应底物范围广，条件温和，为高效的化学转化提供了一种新方法；同时发现碳卤键可以通过激发态的Ni^II直接还原消除得到，给镍催化反应提供了一种的新见解。

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课题组简介

以丰富化学合成转化方法，促进现代有机合成化学基础研究的发展为导向；以支持和促进终端化工产品合成相关产业的发展，提高国民生活水平为终极目标；以开发过渡金属，尤其是廉价的，储量丰富的过渡金属催化体系，实现各种化学物高效转化合成为科研团队的研究方向。以催化反应体系开发为研究重点，包括光催化和不对称选择性催化，开发多样的反应类型，发现新的反应机理。课题组成员介绍：在读博士生 冯云会、罗杭、董锟，在读硕士生：王国华，马云鹏推文作者：冯云会论文作者：第一作者 冯云会，通讯作者 林禄清通讯单位：大连理工大学

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