【有机】西安交大李鹏飞课题组Angew. Chem.：新骨架手性联吡啶配体与不对称Ullmann反应

导语

轴手性联芳基骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子和手性有机材料之中，也是手性配体与催化剂的重要优势骨架。轴手性联芳基醛既可作为种类繁多的轴手性化合物的重要合成前体，也可直接用于不对称有机催化反应。因此，高效且经济的轴手性联芳基二醛的催化不对称合成仍然是不对称催化领域的重要需求。Ullmann反应是构建C-C键的经典反应，但通过不对称Ullmann反应合成轴手性联芳基化合物仍然极富挑战。近日，西安交通大学李鹏飞教授课题组在该研究领域取得了新进展（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202212108）。

前沿科研成果

新骨架手性联吡啶配体与不对称Ullmann反应

手性物质的精准构筑对生物医药和材料科学领域的发展具有重要意义。轴手性联芳基骨架广泛存在于天然产物、生物活性分子和手性有机材料之中，也是手性配体与催化剂的重要优势骨架。轴手性联芳基醛既可作为种类繁多的轴手性化合物的重要合成前体，也可直接用于不对称有机催化反应。传统上，轴手性联芳基醛的合成以手性拆分消旋联芳基醛和光学纯联芳基二醇/酸的官能团转化为主。近年来，科学家们通过精妙的设计实现了联芳基醛的阻转选择性合成，例如不对称Suzuki-Miyaura反应和不对称有机催化迭代Aldol环化反应。然而，高效且经济的轴手性联芳基醛的催化不对称合成仍然是不对称催化领域的重要需求。
Ullmann反应是构建C-C键的经典反应，但通过不对称Ullmann反应合成轴手性联芳基化合物仍然极富挑战。2010年，林国强院士与徐明华教授等人开创性地实现了富有挑战性的镍催化芳基溴化物的还原自偶联反应，以中等收率和对映选择性获得了轴手性联苯二醛。近两年，梅天胜研究员团队运用电化学条件、Watson教授团队结合有机还原剂TDAE与共催化剂CoPc，通过巧妙的条件设计，高效、高对映选择性地实现了镍催化芳基溴化物和碘化物的还原自偶联反应。然而，若以金属锰粉或锌粉作为还原剂则会大幅降低收率或对映选择性。因此，高效且经济的不对称Ullmann反应仍然有待发展。

图1. 轴手性联芳基醛的合成与芳基卤化物的不对称还原自偶联反应

西安交通大学前沿院李鹏飞课题组致力于吡啶衍生配体和金属催化不对称反应的研究。针对手性联吡啶的设计难题，通过分子层面的精心设计，开发了一类新骨架手性联吡啶配体SBpy，并通过镍催化醛的不对称还原芳基化反应展示了配体设计的合理性。该配体具有[6-5-3]刚性稠环结构，实现了中心金属近程位阻最小化和远端侧链结构的高度可调性，克服了立体选择性和催化活性之间的矛盾。有别于传统的手性配体设计思路，SBpy具有“内松外紧”的结构特征，与广谱性酶（如细胞色素P450）异曲同工，为手性催化剂的设计提供了新思路。

图2. SBpy的设计、结构与镍催化醛羰基的不对称还原加成反应

最近，李鹏飞课题组通过富有挑战性的镍催化邻氯芳基醛的不对称还原自偶联反应再次展示了SBpy设计的合理性与有效性。以二(3,5-二叔丁基苯基)甲酮衍生的(+)-DTB-SBpy为配体，课题组高效、高选择性地合成了一系列光学纯的轴手性联苯二醛和联萘二醛化合物，反应催化活性高、条件温和。

图3. SBPy辅助的镍催化邻氯芳基醛的不对称还原自偶联反应

随后，作者通过丰富的转化展示了联芳基二醛在轴手性联芳基催化剂与配体合成中的重要价值。作者也应用该反应实现了具有生物活性的天然产物(+)-kotanin、(-)-isoschizandrin和(+)-gossypol的形式合成，进一步展示了该反应的应用价值。

图4. 联芳基二醛的转化应用与天然产物的形式全合成

总之，李鹏飞课题组高效、高选择性地实现了镍催化邻氯芳基醛的不对称还原自偶联反应，在温和条件下合成了具有重要合成意义的联芳基二醛化合物。该反应成功的关键在于独创性的手性2,2'-联吡啶配体SBpy的应用，这既展示了SBpy配体设计的有效性，也为手性分子的选择性合成提供了新工具，为相关手性催化剂的设计提供了新思路。
该研究成果发表于国际化学领域权威期刊《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）。该论文共同第一作者为西安交大化学学院助理教授Saima Perveen和前沿院助理教授张帅，通讯作者为前沿院李鹏飞教授。研究工作得到了国家自然科学基金委员会和陕西省科学技术厅的资助。

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李鹏飞课题组简介

李鹏飞教授课题组长期致力于有机硼化学和吡啶衍生配体的研究。课题组提出并建立了N,B-双齿配体的设计与有效制备方法，高效地实现了铱催化芳基C-H硼化反应，开拓了硼基配体这一新方向（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 8058; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 91）；设计发展了结构可调的新骨架手性吡啶单元，将其引入N,B-配体实现了铱催化不对称C-H硼化反应（ACS Catal., 2021, 11, 7339），开发了新型手性联吡啶配体SBpy并应用于镍催化还原偶联反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202117843）。李鹏飞教授课题组这些配体和催化的研究丰富了过渡金属催化反应的理论和方法研究，也为面向药物和材料的有机合成提供了新手段。

李鹏飞教授课题组设计的吡啶衍生配体

李鹏飞教授简介

李鹏飞，男，西安交通大学前沿科学技术研究院教授、博士生导师，基础交叉研究中心副主任。2004年师从著名农药化学家和有机化学家南开大学李正名院士获得硕士学位，2010年博士毕业于德国海德堡大学，同年到美国麻省理工学院诺华-MIT连续药物生产中心从事博士后研究，师从沃尔夫化学奖获得者Buchwald教授。2011年底加入西安交通大学，主要研究方向为有机硼化学和吡啶衍生配体的研究。已主持国家自然科学基金项目5项及陕西省杰出青年基金。至今在Chem，J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem. Soc. Rev.等国际著名刊物上发表SCI论文60余篇，已授权发明专利6项，参编英文专著两部。曾获亚洲核心计划讲座奖、德国蒂姆化学期刊奖、英国皇家化学会Chem. Commun.新兴科学家、陕西省“青年科技新星”、西安交通大学A类青年拔尖人才、仲英青年学者等荣誉。荣任Chinese Journal of Chemistry期刊青年编委，2019年中国化学会元素周期表年元素代言人。

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