【人物与科研】上海交通大学张勇健教授课题组：钯催化的不对称烯丙基环加成反应构建手性多官能化四氢呋喃缩醛化合物的研究

导语

手性四氢呋喃缩醛（2-四氢呋喃醚）是许多天然产物及药物中间体的重要结构单元。通常，这些四氢呋喃缩醛化合物具有多个手性中心，其绝对构型及相对构型不仅是药物开发的依据，同时也是生物活性的关键。尽管目前已有多种策略被用于四氢呋喃缩醛化合物的构建，但立体选择性的合成此类化合物的研究仍鲜有报道。近日，上海交通大学张勇健教授课题组，通过钯催化的乙烯基环氧乙烷与β-酮烯醇醚化合物的不对称烯丙基环加成反应，高效、高立体选择性地构建了含有三个连续手性中心的四氢呋喃缩醛化合物。相关成果于近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02437）。

前沿科研成果

钯催化的不对称烯丙基环加成反应构建手性多官能化四氢呋喃缩醛化合物的研究

手性四氢呋喃缩醛是一类重要的结构单元，其广泛存在于许多天然产物及药物中间体中。目前此类化合物的催化不对称合成方法虽已有报道，但这些所报道的方法大多局限于特定的底物类型，且所提供的手性四氢呋喃缩醛化合物的取代模式相对局限。事实上，天然的手性四氢呋喃缩醛化合物通常在具有不同构型的立体中心上存在着多种取代模式。近年来，通过钯催化的乙烯基环氧乙烷及乙烯基碳酸乙烯酯与缺电子烯烃的不对称[3+2]环加成反应，该小组及其它小组构建了许多新颖的手性多取代四氢呋喃环化合物（Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 11257; ACS Catal. 2018, 8, 11600; Chem. Commun. 2018, 54, 4708; Chem. Commun. 2020, 56, 12431）。
基于以往的研究，作者设想：若能够实现钯催化的乙烯基环氧乙烷与β-酮烯醇醚化合物的不对称[3+2]环加成反应，将可以以一步法构建含有多个手性中心的四氢呋喃缩醛化合物。作者的设计思路如下：首先，乙烯基环氧乙烷在钯及手性配体的作用下脱去CO₂，形成了π-烯丙基钯中间体I。随后，中间体I通过Michael加成反应进攻β-酮烯醇醚化合物得到了两性离子中间体II。最后，中间体II通过分子内的烯丙基环加成反应将便可得到手性四氢呋喃缩醛化合物3。（图1）本文基于钯催化的不对称烯丙基环加成策略，报道了一种高效的手性多官能化四氢呋喃缩醛化合物的立体选择性合成方法。

图1. 手性四氢呋喃缩醛的合成策略（来源：Org. Lett.）

作者首先以乙烯基环氧乙烷及苯基取代的β-酮烯醇醚化合物作为模板底物，对反应条件进行了筛选。研究表明：在最优的条件下，反应可以以96%的产率、99%的ee值、>20:1的dr值获得目标产物。
随后，作者先对含有不同R¹取代的β-酮烯醇醚底物的范围进行了探究（图2）。研究表明：苯环上含有不同位阻及电性的β-酮烯醇醚底物均可以以优异的结果获得目标产物（93−99% ee, >20:1 dr）。同时，含有萘环及杂环的底物在这一体系中同样适用。并且，在这一体系中，烷基取代的β-酮烯醇醚底物同样可以以优异的结果获得目标产物。作者再对含有不同烷氧取代基R²的β-酮烯醇醚底物的范围进行了探究。研究表明：使用MeO,Cl-BIPHEP作为配体，相比于BINAP可以获得相对更好的结果。该反应具有良好的官能团兼容性，含有三氟乙基、噻吩基、胺基、酯基或乙烯基取代基的底物，在这一体系中均可以得到理想的反应结果。含有三氟乙氧基或苯氧基取代的底物，由于反应过程中存在着明显的β-氢消除副反应，导致反应的产率稍有降低。与此同时，含有季碳的一氧化异戊二烯底物在这一体系中同样适用。

图2. 底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）

最后，作者对含有手性烷氧及天然产物片段的β-酮烯醇醚底物进行了探究。研究表明：在这一体系中，L-脯氨醇缩醛、乳酸乙酯缩醛及3-吡咯烷醇缩醛等均可以以优异的结果被制备。而经由(R)-BINAP或(S)-BINAP催化，一些天然产物片段如：α-乳糖、D-半乳糖或果糖均可以以优异的非对映体选择性（>20:1 dr）被引入到环缩醛结构中。与此同时，该方法也可被用于类固醇类天然产物的后期功能化中。如：由睾酮及胆固醇衍生得到的β-酮烯醇醚底物，在这一体系中均可以以>20:1的dr值得到相应的产物。

图3. 含有手性醇氧及天然产物片段的底物的适用范围研究（来源：Org. Lett.）

综上所述，利用钯催化的乙烯基环氧乙烷与β-酮烯醇醚化合物的不对称烯丙基环加成反应，作者开发了一种高效的手性中心的四氢呋喃缩醛化合物的制备方法。该反应的底物适用性广，官能团兼容性强。值得一提的是，含有手性醇氧或天然产物片段的底物在这一体系中同样适用。
这一成果近期发表在Org. Lett.上，由博士生李美琪和硕士生刘一鸣完成，研究工作得到了国家自然科学基金（21871179及22171182）的资助。

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张勇健教授课题组简介

张勇健课题组长期从事绿色有机合成方法学、不对称催化、天然产物全合成、抗肿瘤药物开发、功能高分子材料合成等领域的研究。现课题组成员10余人，已培养博士后3人、博士5人、硕士10多人，毕业生中有两人在985高校任教职。课题组已在包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等在内的国际知名学术期刊上发表SCI论文60多篇，被人引用2000多次，授权专利20多项。主持和参与了国家自然科学基金、973计划项目、上海市科委及教委科技攻关项目、上海市浦江人才计划等多项课题研究。

张勇健教授简介

张勇健，上海交通大学化学化工学院教授，博士生导师。在1994年及1997年于延边大学化学系，分获学士及硕士学位。留校工作两年后，赴韩国汉阳大学和韩国科学技术研究院（联合培养）攻读博士学位，并于2003年获得博士学位（导师：Prof. Sang-gi Lee及Prof. Jung Hoon Choi）。后在韩国科学技术研究院同课题组从事博士后研究后，于2004年就职于上海交通大学化学化工学院，担任副教授，2015年晋升为教授，博导。期间，作为访问学者于2009-2010年赴美国德克萨斯大学奥斯汀分校交流（导师：Prof. Michael J. Krische）。主要研究领域为绿色有机合成方法学、不对称催化、天然产物全合成、抗肿瘤药物开发、功能高分子材料合成等。

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