【有机】宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组：镍/光氧化还原催化一步合成非对称1,3-二取代双环戊烷酮

导读：

近日，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组报道了一种通过镍/光氧化还原催化[1.1.1]螺桨烷的多组分双碳官能团化反应，一步合成了一系列非对称1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷（BCP）酮衍生物。作者通过后期的衍生化实验，进一步证明了反应的实用性。相关研究成果发表在Chemical Science上（DOI: 10.1039/D2SC05100A）。

（图片来源：Chem. Sci.）

正文：

为了改善候选药物的物理化学性质，三维（3D）分子骨架在药物分子设计中受到了广泛的关注。其中，双环[1.1.1]戊烷（BCPs）是一种具有前途的3D骨架。2012年，Stepan课题组通过使用BCP单元替换Gamma-secretase抑制剂中的氟化芳环，从而提高了渗透性和动力学溶解度。自从这项具有里程碑意义的工作被报道以来，含有BCP药物的专利数量急剧增加。然而，将BCP引入生物活性分子中仍具有挑战。

BCP酮可被视为芳基酮的生物异构体，广泛存在于FDA批准的药物中（Figure 1A）。同时，BCP酮还可用于合成其他重要的BCP衍生物的载体，例如通过有效转化可合成BCP酰胺和BCP酯。然而，与合成氨基BCPs和芳基BCPs的成熟方法相比，BCP酮的合成方法却较少有相关的研究。Wiberg、Walsh和Pan课题组报道了[1.1.1]螺旋桨与醛类化合物通过酰化反应合成一系列单取代BCP酮的方法（Figure 1B）。相比之下，非对称1,3-二取代BCP酮的合成仍具有挑战性，并且需多步反应，从而限制了双环[1.1.1]戊烷的广泛应用（Figure 2A）。因此，迫切需要开发一种更为高效的合成二取代BCP酮的方法。在此，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组报道了一种通过镍/光氧化还原催化[1.1.1]螺桨烷的多组分双碳官能团化反应（MCR），一步合成了一系列非对称1,3-二取代BCP酮衍生物（Figure 2B）。

（图片来源：Chem. Sci.）

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为了确定确认MCR途径的化学选择性，作者对镍/光氧化还原催化三级烷基和BCP自由基与酰氯交叉偶联的反应性进行了研究（Figure 3）。研究表明，BCP桥头自由基可与镍催化剂结合，进入交叉偶联催化循环，生成产物BCP酮，而无环三级自由基不参与该催化循环。

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首先，作者以t-BuBF₃K（1）、[1.1.1]螺旋桨2a与苯甲酰氯3作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbbpy]PF₆作为光催化剂，Ni(dtbbpy)Br₂作为金属催化剂，Cs₂CO₃作为碱，DME作为溶剂，在390 nm LED灯照射反应16 h，可以以63%的收率得到产物4。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对酰氯的底物范围进行了扩展（Figure 4）。首先，一系列具有不同电性取代的芳基酰氯以及杂芳基酰氯，均可顺利进行反应，获得相应的产物4-15，收率为28-64%。其次，一系列烷基取代的酰氯，也与体系兼容，获得相应的产物16-23，收率为36-61%。此外，异氰酸酯和烯基卤化物也是合适的亲电试剂，获得相应的产物24-25，收率为16-28%。

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紧接着，作者对三氟硼酸钾和酰氯的底物范围进行了扩展（Figure 5）。首先，一系列不同取代的三氟硼酸钾，均可与芳基酰氯顺利反应，获得相应的产物26-40，收率为31-58%。其次，一系列不同取代的三氟硼酸钾，还可与烷基取代的酰氯反应，获得相应的产物41-43，收率为36-58%。值得注意的是，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化实验，如44-48，收率为34-51%。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 6）。首先，去对称的1,1-二硼酸底物可分别与芳基酰氯和烷基酰氯顺利反应，获得相应的产物49和50，收率为45-56%。其次，克级规模实验可获得58%收率的产物4。同时，产物4可进行多种衍生化实验，如使用NaBH₄进行还原、Baeyer-Villiger氧化、Beckmann重排以及Wittig烯化反应，获得相应的产物24与51-53，收率为75-86%。

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最后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 7）。首先，竞争性实验表明，三级自由基只参与三组分反应，而二级自由基仅参与经典的交叉偶联反应（Figure 7A）。当在标准反应体系中加入TEMPO，反应被抑制，从而表明反应涉及自由基的过程（Figure 7B）。马鞭草烯酮生成的烷基三氟硼酸酯在标准条件下反应时，可获得开环产物58，从而证实了MCR过程的根本性质（Figure 7C）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 7D）。首先，在光照下，光催化剂被激发生成*Ir(III)。三氟烷基酯还原性淬灭激发的光催化剂*Ir(III)，生成三级烷基自由基V。由于镍中心和三级烷基之间的金属碳键非常脆弱，因此无环三级自由基很容易与镍(III)中心解离，生成烷基三级自由基V。V对[1.1.1]螺旋桨进行不可逆的自由基加成，生成BCP自由基VI，然后其被Ni(0)捕获，生成烷基Ni(I)配合物VIII。随后，VIII与酰氯进行快速的氧化加成。或者，BCP自由基VI也可以被Ni(II)氧化加成的配合物IX捕获。这两种途径都会生成镍(III)配合物X，其随后进行快速高效的C−C键形成从而生成BCP酮产物。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：宾夕法尼亚大学Gary A. Molander课题组报道了一种通过镍/光氧化还原催化[1.1.1]螺桨烷的多组分双碳官能团化反应，一步合成了一系列非对称1,3-二取代双环[1.1.1]戊烷（BCP）酮衍生物。该反应具有底物范围广泛、化学选择性高、官能团兼容性良好、反应条件温和等特点。

论文信息：

One Step Synthesis of Unsymmetrical 1,3-Disubstituted BCP Ketones via Nickel/Photoredox-Catalyzed [1.1.1]Propellane Multicomponent Dicarbofunctionalization

Weichen Huang, Sebastian Keess, Gary A. Molander

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC05100A

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