Nature后再发JACS： “笑气”参与的Heck-羟基化反应

一氧化二氮（N₂O，笑气）是一种气体分子，其与CO₂和CH₄一样均会加速全球变暖过程。从合成的角度来讲，N₂O又是一种良好的氧原子转移（OAT）试剂（氧原子供体），且对人体相对无毒。然而，N₂O是惰性的，由于其较弱的σ给体和π受体性质而限制了其被过渡金属活化（Figure 1A）。1993年，Hillhouse课题组开创性地报道了L₂Ni(II)-二烷基络合物发生的Baeyer-Villiger类型的O插入Ni-C键过程（Figure 1B）。2022年，Josep Cornella课题组首次利用N₂O作为氧源，在镍催化下实现了芳基卤化物到酚类化合物的转化，构建了关键的C(sp²)−O键（Figure 1C，左边）（Nature, 2022, 604, 677）。然而，利用此策略实现C(sp³)−O键的构建却未有报道（Figure 1C，右边）。基于此，最近马克斯·普朗克煤炭研究所Josep Cornella课题组首次利用N₂O作为氧源实现了烯烃串联芳基碘化物的Heck-羟基化反应，从而在镍催化下构建了新的C(sp²)−O键。此外，作者利用手性配体L6高对映选择性的诱导了双键的插入过程，实现了手性产物的构建。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI：10.1021/jacs.2c06227上（Figure 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以烯烃串联的芳基碘化物1a作为模板底物进行条件筛选（Table 1）。发现当使用NiI₂（10 mol%）为催化剂，菲啰啉衍生物L1（15 mol%）为配体，加入活化的Zn（4.0 equiv），NaI（1.5 equiv），以DMSO作溶剂（0.25 M），25 °C反应40小时，可以以87%的分离产率得到相应的醇类产物2a（Table 1，entry 1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探索了此合成方法的底物适用性（Table 2）。实验结果表明芳环上存在的烷基取代基基本不影响产物的产率（2b, 2c）。此外，分子内存在不同保护基保护的羟基时也可以很好地兼容此转化（2d, 2e, 2i, 2f, 2r, 2t, 2s）。值得注意的是，反应可以兼容卤素（2j-2l）和不饱和键（2v），这为产物的进一步转化提供了可能性。除了碳原子连接的底物外，氧原子连接的底物也可以顺利实现此转化，以中等产率（40-63%）实现一系列羟基官能团化的苯并二氢呋喃产物的合成（2w-2ae）。遗憾的是，当作者尝试在C-I键邻位引入取代基时并未成功（2af）。此外，作者尝试实现六元环系的构建也并未成功。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

由于此转化在双键插入C-M键过程中会产生一个季碳中心，因此作者希望探索出合适的手性配体来控制此插入过程，从而高对映选择性地实现产物的合成（Table 3）。通过一系列反应参数以及手性配体的筛选，作者发现具有咪唑吡啶骨架的L6为最佳手性配体，可以以64%的产率，94%的ee值得到产物(s)-2w （Table 3, entry 1）。此外，作者对此体系的底物兼容性进行了探索，反应均展现出良好的底物适用性和官能团兼容性，以中等产率和良好的对映选择性实现了产物(s)-2x, (s)-2aa, (s)-2ae, (s)-2ad, (s)-2ac, (s)-2ab, (s)-2a, (s)-2n的合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在实现了N₂O参与的Heck-羟基化反应后，作者开始探索转化中潜在的反应中间体以及氧原子的来源。首先，作者以三个不同反应为研究对象（2a, 2o, 2g），对其反应体系进行分析，均观察到了N₂的存在（Scheme 1A）。为了进一步探索产物中氧原子的来源，作者利用同位素（¹⁸O）标记实验排除了氧来自于溶剂（DMSO）中的可能性，且证明了氧原子来源于体系中的N₂O（Scheme 1B）。作者认为，此转化经历Ar-I的氧化加成和碳-金属化后会形成烷基镍物种，随后实现C-O键的构建。于是，作者利用烷基碘化物3a作为起始原料，在最优反应条件下实现了Heck-羟基化产物4a的合成，这清晰地证明了反应中存在着烷基镍中间体（Scheme 1C）。尽管目前氧原子插入的机理还并不很清楚，但是游离的碳自由基与N₂O的直接加成过程应该是不可能的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：马克斯·普朗克煤炭研究所Josep Cornella课题组首次利用N₂O作为氧源实现了烯烃串联芳基碘化物的Heck-羟基化反应。此外，作者利用手性配体L6高对映选择性地诱导了双键插入过程，实现了手性产物的构建。反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性。利用此方法可以在温和条件下实现一系列羟基官能团化碳环或杂环的合成，具有一定的应用价值。

论文信息：

Ni-Catalyzed Oxygen Transfer from N2O onto sp3‑Hybridized Carbons

Shengyang Ni, Franck Le Vaillant, Ana Mateos-Calbet, Ruben Martin, and Josep Cornella*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06227

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