【有机】10步反应实现(±)-Dracocephalone A、(±)- Dracocequinones A和B的首次全合成

天然产物(+)-dracocephalone A（1）、(-)-cyclocoulterone（2）和(+)-komaroviquinone（3）是于2003年从灌木Dracocephalum komarovi（治疗炎症疾病和高血压的传统药物）中分离出的二萜化合物（Figure 1）。初步研究发现，灌木D. komarovi的提取物对上鞭毛体虫具有较强的体外杀锥虫活性。受此启发，研究人员对从提取物中分离出的成分进一步研究，结果表明，化合物1、2和3的最低致死浓度（MCLs）分别为200、20和0.4 μM。随后，科研人员相继分离出三种新型的类似二萜类化合物：(+)-dracocequinone A（4）、(-)-dracocequinone B（5）和(+)-komarovinone（6）。前两种化合物具有杀锥虫活性（4和5的MLC分别为12.5和25 μM）。尽管已经实现了二萜2和3全合成，但其相应的降松香烷同系物（1、4和5）的合成仍未报道。

由于化合物1、4和5结构的复杂性及其潜在的生物活性，近日，美国贝勒大学John L. Wood教授课题组报道了(±)-dracocephalone A（1）和(±)-dracocequinones A（4）和B（5）的首次全合成。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202210821）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

逆合成分析如Scheme 1所示，作者设想天然产物1、4和5衍生自相同的中间体7，其中的[3.2.1]氧桥环可以经后期的Suárez氧化获得。化合物7能由[2.2.1]氧桥环8发生硅缩酮断裂和脱羧反应得到。8中氧杂双环可由内酯9经串联的异苯并呋喃生成/Diels-Alder环加成组装而成。内酯9将由醛10和苯甲酰胺11经串联的Snieckus邻金属化/亲核加成以及随后的内酯化构建。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于逆合成分析，作者首先着手制备醛10和苯甲酰胺11两个片段（Scheme 2）。醛12经连续的Horner-Wadsworth-Emmons烯基化、四正丁基氟化铵脱硅基保护和Dess-Martin氧化三步反应得到亲电试剂醛10。紧接着，溴化物13经卤锂交换，再与N,N-二乙基氨基甲酰氯加成获得片段11。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

偶联片段11在Snieckus开发的条件下进行定向的邻位金属化，随后与醛10加成得到中间体醇，其经对甲苯磺酸处理以中等收率形成内酯9。在LiHMDS和TBSCl作用下，9转化为相应的甲硅烷氧基异苯并呋喃14；待反应升至室温后，14顺利进行所需的Diels-Alder环加成反应形成甲硅烷基缩醛8。得到中间体8后，作者筛选了多种促使甲硅烷基缩醛断裂的条件，然而，令人失望的是缩醛8中C-C键的断裂几乎都优先于C-O键，主要产生了不想要的螺内酯15，而非相应的十氢萘产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者推测中间体15的酯基经脱羧形成烷基阴离子可能会重新构建C-C键进而合成十氢萘。然而，作者尝试了大量水解乙酯的条件都以失败告终。于是作者设计并优化了合成路线，首先制备得到数十克的烯丙基酯18。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

中间体18中酯基经钯介导的脱烯丙基化得到相应的羧酸19。随后在改良的Hunsdiecker条件下，19顺利进行脱羧碘化得到烷基碘20。碘20在t-BuLi作用下进行金属-卤素交换，然后快速地引发酯基的分子内亲核取代反应形成反式萘烷21，其经碘苯二乙酸酯（PIDA）和I₂处理，顺式甲基进行选择性跨环氧化生成醚7，从而完成[3.2.1]氧杂双环体系的构建。经过多种条件筛选，作者确定硝酸铈铵（CAN）可将7转化为瞬态醌中间体，该中间体经连二亚硫酸钠还原后会生成dracocephalone A（1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得1之后，作者试图将此策略扩展到芳构化和进一步氧化的同系物4和5。在催化量的对甲苯磺酸处理后，7高效地进行环芳构化得到萘酚22（Scheme 6A）。在DDQ氧化剂作用下，22转化为醌中间，进而跨环醚化产生23。酚23经酰化得到保护的萘酚24。最后，使用CAN将三甲氧基芳烃氧化为其相应的对醌，然后原位脱除乙酰基获得dracocequinone A（4）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为合成产物5，作者用乙酰氯选择性地保护萘酚22，随后对中间体乙酸酯进行Dess-Martin氧化，以两步92%的收率得到醛26。在标准Pinnick条件下氧化醛顺利转化为羧酸27。在Wohl-Ziegler溴化条件下，中间体27可能经瞬态溴化苄的S_N1型取代形成所需的内酯28。最后，经萘酚的CAN氧化和乙酰基脱除一锅得到dracocequinone B（5）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：作者从已知原料开始经10步8%的总收率首次实现了(±)-dracocephalone A（1）的全合成。利用同样的策略，作者分别经13和15步成功地完成了(±)-dracocequinones A（4）和B（5）的首次全合成。这是C-20 nor-abietane天然产物的首次全合成。该路线简洁高效，能以克级规模制备中间体，这为后期天然产物的活性鉴定以及天然类似物的合成打下了基础。

论文信息：

Total Syntheses of (±)-Dracocephalone A and (±)- Dracocequinones A and B

Taehwan Hwang, Joseph P. Tuccinardi, Alexandra A. Beard, Amy C. Jackson, Min J. Jung, and John Wood

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202210821

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