【有机】Chemical Science：钯催化苯并磷戊环化合物的C-H芳基化反应

由于苯并磷戊环衍生物具有独特的光学、电子和物理性质，其在有机功能材料领域引起了广泛的关注。其可以作为有机发光二极管（OLED）、太阳能光伏和细胞成像染料等（Figure 1）。因此，探索苯并磷戊环化合物，特别是多取代苯并磷戊环化合物的合成策略具有重要意义。目前常用的合成策略是利用邻炔基芳基膦的环化/官能团化过程（Scheme 1a）以及溴化的苯并磷戊环与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura偶联过程（Scheme 1b）来实现取代苯并磷戊环化合物的合成。然而，此策略通常需要使用敏感试剂，且通过多步合成来制备起始原料，因此官能团兼容性较差。其它的合成策略，如炔与二级膦氧化物通过自由基或阳离子中间体的环化反应，一般具有区域选择性差等缺点Scheme 1c, 1d）。尽管最近Yoshikai课题组实现了钴或镍催化内炔、磷氯以及芳基锌/镁的碳金属化反应，但难以控制反应的区域选择性仍然是主要的不足（Scheme 1e）。因此，发展简洁、快速、高效的合成方法选择性实现取代苯并磷戊环化合物的合成具有重要的意义。

（图片来源：Chemical Science）

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近年来，过渡金属催化的C-H官能团化被认为是利用简单易得起始材料实现多样化高附加值分子合成的重要手段之一。在这其中，苯并杂环的直接C-H芳基化过程获得了很大的关注并取得了一定的进展。然而其含膦类似物的直接C-H芳基化过程并未有所报道（Scheme 2a）。最近，大阪大学Koji Hirano和Masahiro Miura课题组发展了钯催化苯并磷戊环与芳基卤化物的直接C-H芳基化反应，一步实现了具有显著光学性能的C2和C3双芳基化苯并磷戊环的合成。相关成果发表在Chemical Science, 2022, DOI: 10.1039/D2SC04311D上（Scheme 1c）。

（图片来源：Chemical Science）

作者首先利用1,1-二芳基烯1a与苯基磷酸通过环化反应制备C2-H苯并磷戊环化合物。当使用Tf₂O、4-甲基吡啶、甲苯、120 ℃反应16小时，可以以98%的产率得到产物2a，并且当使用克级规模制备时可以以64%的产率得到2a。此外，利用此方法还可以实现一系列苯并磷戊环化合物2b-2l的合成，且2b的结构通过单晶衍射得到了证实（Scheme 3）。

（图片来源：Chemical Science）

随后，作者以苯并磷戊环2a和对甲基碘苯3a作为模板底物来探索钯催化的C-H芳基化过程（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当反应使用Pd(OAc)₂（5 mol%），NaO^tBu （2.0 equiv），甲苯做溶剂，微波条件下90 ℃下反应1小时，可以以79%的产率实现C-H芳基化产物4aa的合成（Table 1, entry 14）。此外，当此反应放大至十倍量规模后仍可以以65%的产率得到4aa，证明了此转化的实用性。

（图片来源：Chemical Science）

在得到最优反应条件后，作者对此反应的底物范围进行探索。实验结果表明不论是芳基碘化物还是更易得的芳基溴化物均可以兼容此转化。重要的是，除了多种取代的芳基溴/碘化物外，一系列杂芳基溴化物也可以顺利反应得到相应的产物（Scheme 4）。

（图片来源：Chemical Science）

值得注意的是，利用此方法，仅通过两步合成即可以51%的总收率实现荧光探针分子4ab的合成。此方法与之前文献报道的多步合成方法（27%总产率）对比，具有较大的优势（Scheme 5）。

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有趣的是，利用此方法可以实现芳基二卤化物的双芳基化过程。而合成出的产物可以应用于OLED和薄膜光电材料中。此外，产物4av的结构通过单晶衍射得到了验证（Scheme 6）。

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接下来，作者对不同取代的苯并磷戊环2的底物范围进行探索（Scheme 7）。同样的，反应具有良好的底物实用性和官能团兼容性，Me, OMe, CF₃, F, Cl等基团均能兼容。

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为了进一步拓宽此反应的应用性，作者尝试使用更廉价易得的芳基氯化物来实现此过程。遗憾的是，在最优条件下作者并没有观察到目标产物。通过进一步的条件筛选，作者发现当使用Pd(Cy₃P)₂催化时，可以以中等的产率得到相应的芳基化产物4aa-4ae（Scheme 8a）。随后，作者利用ArBr和ArCl在不同催化体系中的活性差异，通过C-H/C-Br偶联与C-H/C-Cl偶联串联得到稠环产物5aa-5ac（Scheme 8b）。

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为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 9）。首先，H/D交换实验表明苯并磷戊环2a可以在碱NaO^tBu存在下发生去质子化从而实现C-H键的断裂过程（Scheme 9a, 9b）。此外，P(III)苯并磷戊环6a可能由于不稳定而发生降解，并没有得到相应的芳基化产物（Scheme 9c）。而含有P＝S的苯并磷戊环8a，可能由于其2号位C-H酸性较弱，同样没有得到相应的C-H芳基化产物（Scheme 9d）。此外，当作者使用8a与NaO^tBu和^tBuOD反应时并没有观察到其2号位的氢被氘代（Scheme 9e）。尽管目前尚不能完全排除P＝O的导向作用，但其2号位C-H酸性确实对此区域选择性芳基化过程至关重要。接下来，作者通过金属络合物的计量实验证明了反应确实是经历Pd(0)/Pd(II)催化循环（Scheme 9f）。分子间竞争实验表明富电子的芳基溴化物具有更高的反应活性（Scheme 9g）。此外，作者通过Hammett常数得出此反应的决速步骤会根据芳基溴上取代基的电性而发生变化（Figure 2）。

（图片来源：Chemical Science）

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基于上述实验结果，作者提出了此反应可能的反应机理。首先，Pd(0)与芳基卤化物发生氧化加成得到Ar-Pd(II)-X中间体B。随后，NaO^tBu与苯并磷戊环发生动态脱质子化/金属化，以及与钯发生转金属化，得到Ar-Pd(II)中间体D。最后D经历还原消除得到芳基化产物4aa并再生Pd(0)物种完成催化循环。

（图片来源：Chemical Science）

最后，作者对新合成化合物的光学性质（Figure 3，Table 2）、荧光性质（Figure 4）、以及电化学性质（Table 3）进行探索。实验结果表明合成出的产物在可能会在材料领域有一定的应用价值。

（图片来源：Chemical Science）

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总结：

大阪大学Koji Hirano和Masahiro Miura课题组发展了钯催化苯并磷戊环与芳基卤化物的直接C-H芳基化反应，一步实现了具有显著光学性能的C2和C3双芳基化苯并磷戊环的合成。此反应可以兼容芳基碘化物、芳基溴化物以及芳基氯化物等不同芳基卤化物，并具有良好的官能团兼容性。此外，作者通过对新合成化合物的光学性质、荧光性质以及电化学性质进行探索，预计合成出的产物在可能会在材料领域有一定的应用价值。

论文信息：

Palladium-catalysed C–H arylation of benzophospholes with aryl halides

Shibo Xu, Kazutoshi Nishimura, Kosuke Saito, Koji Hirano* and Masahiro Miura*

Chemical Science DOI: 10.1039/D2SC04311D

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