最近，美国波士顿学院（Boston college）James P. Morken课题组报道了烷基邻二硼酸酯和多种碳基亲电试剂间的铜催化选择性交叉偶联反应，实现了烯烃的碳羟基化。所用亲电试剂包括烯丙基、炔基、炔丙基和质子氢。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c02817）。
非活化烯烃（α-烯烃等）的催化对映选择性双官能团化是当代有机合成领域需要解决的重点课题。Scheme 1a-1b展示了解决此难题的一个重要策略，即通过催化烯烃的不对称双硼烷化得到邻双硼烷中间体，其再和亲电试剂发生催化偶联反应得到双官能团化产物。目前报道的催化偶联反应研究成果较多，但普遍存在两点不足：1）多使用三烷基硼衍生物，烷基硼酸酯应用较少；2）亲电试剂多局限于C(sp2)亲电试剂，对非C(sp2)亲电试剂应用较少。美国波士顿学院（Boston
college）James P. Morken课题组在今年6月报道了烷基单硼酸酯和亲电试剂间的立体专一性铜催化偶联反应（Scheme 1c, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 11546–11552），该反应可以应用于非C(sp2)亲电试剂。最近，该课题组进一步报道了烷基邻二硼酸酯和非C(sp2)亲电试剂间的铜催化选择性交叉偶联反应（Scheme 1d）。
（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）
双烷基硼酸酯具有低反应活性，因此其和非C(sp2)亲电试剂间的交叉偶联反应将面临两个难题：1）相比硼酸和三烷基硼烷，烷基硼酸酯具有更低的路易斯酸性，更难形成转金属化过程中所需活性四配位“酸根型”络合物；2）相比于芳基和烯烃硼化物，烷基硼酸酯反应位置的sp3杂化碳会因s轨道的减少，而使碳原子更难保障在转金属化过程中所需的瞬间电荷积累，这种影响会降低反应速率。但是，已报道文献显示，在钯催化反应中邻二硼酸酯的反应活性会得到提高，因此作者认为其它金属催化邻二硼酸酯和亲电试剂间的偶联反应也有可能发生。基于此，作者首先开展了偶联反应条件筛选研究（Table 1）。如Table 1所示，通过对金属盐、碱和配体的筛选（entries
1-20），作者发现邻二硼酸酯1和烯丙基溴在20 mmol% CuCN催化下，能以>95%的产率得到理想偶联产物2（entry 10）。相比之下，单硼酸酯3在同样条件下只能得到微量偶联产物4，这证明邻二硼酸酯1中不参与反应的二级硼酸酯能加速偶联反应进行（entry
21）。同时，作者发现邻位的一级硼酸酯5（entry 22）或三级硼酸酯7（entry 23）也能加快反应进行，相比之下非邻位二硼酸酯9（entry 24）参与的反应只能得到微量产物10。
（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者接着以Table
1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Figure 1所示，多种邻二硼酸酯和多种亲电试剂都可以发生该铜催化偶联反应，所得粗品可经氧化反应转化成对应二级醇产物。其中：1）带多种基团的邻二硼酸酯，都可以和烯丙基溴发生偶联-氧化反应，以高产率得到对应产物11-18（Figure 1b）；2）对映体纯邻二硼酸酯参与的偶联-氧化反应，能够得到对应的对映体纯产物12（Figure 1c）；3）带多种基团的烯丙基化合物和乙烯基环氧化物27都能参与该反应，以高产率得到对应产物19-30（Figure
1d-1h）。所得产物能也方便地发生后期水解、炔基化、HAT反应，得到对应产物29、31、32；4）带多种基团的炔丙基卤代烃能和邻二硼酸酯发生类SN2’形式的偶联-氧化反应，以高产率得到对应丙二烯产物33-38（Figure
1i）；5）带多种基团的炔基溴代烃也能和邻二硼酸酯发生偶联-氧化反应和后期转化，以高产率得到对应炔烃产物39-52（Figure 1k-1m）；6）带多种基团的邻二硼酸酯也能和亲电试剂甲醇发生质子化-氧化反应，以高产率得到对应产物53-61（Figure 1n-1o）。
（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）
机理研究（Figures 2-3）：
（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了弄清该偶联反应的机理，作者展开了机理研究。Figure
1n显示反应中存在质子化现象，因此作者认为在碱促进下，Cu(I)盐A可能直接和邻二硼酸酯发生转金属化，得到中间体B；B再被亲电试剂捕获，得到偶联产物和Cu(I)盐A，完成整个循环（Figure 2a）。作者开展的相关验证实验包括：1）Figure 2b实验显示1当量甲醇钾能加速反应的进行，邻位的二级硼酸酯也能加速反应的进行；2）Figure 2c中同位素标记底物63参与的实验显示，反应是构型保持的，因此反应可能是通过立体构型保持的转金属化过程发生；3）Figure
2d、2e实验显示锂离子的存在和活化反应的邻硼酸酯路易斯酸性对该反应至关重要（B(dan)比B(pin)路易斯酸性弱）；4）Figure
2f-2h实验所得络合物硼谱显示反应中生成了四配位的有机硼酸酯（硼谱位移往高场移动），这和Figure 2j-2k中用DFT计算的硼谱化学位移一致。同时，作者也通过DFT计算了邻二硼酸酯和单硼酸酯的基态和过渡态能量和二面角。如Figure 3所示，反应中邻二硼酸酯比单硼酸酯所需能垒低了近10 kcal/mol。该能垒差距可能是受到基态和过渡态结构的不同二面角影响。这可能是邻二硼酸酯比单硼酸酯反应活性更高的原因。
（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者开展了该反应的应用研究。如Figure 4所示，1）带烯醇硅醚的烯烃可以经铂催化对映选择性双硼酸酯化-铜催化偶联反应，以克级规模制备有机硼酸酯71（Figure
1a）；2）以1-戊烯为原料，经对映选择性双硼酸酯化-铜催化偶联-加氢还原反应得到硼酸酯73。73再经增碳和氧化反应转化成星形胶质细胞激活抑制剂(R)-arundic acid（Figure 1b）；3）通过连续的两次双硼酸酯化-铜催化偶联反应，可以非对映选择性制备1,4-双羟基化产物75和76（Figure 1c）；4）二烯经铂催化不对称双硼酸酯化-铜催化偶联-增碳-氧化等反应，可以高效制备anguicyclinone类天然产物的关键前体79（Figure 1d）。
（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）
总之，James P. Morken课题组报道了烷基邻二硼酸酯和多种碳基亲电试剂间的铜催化选择性交叉偶联反应，进一步扩宽了邻二硼酸酯的应用范围。
Copper-Catalyzed
Coupling of Alkyl Vicinal Bis(boronic Esters) to an Array of Electrophiles
Ningxin Xu,†
Ziyin Kong,† Johnny Z. Wang, Gabriel J. Lovinger, and James P. Morken*J.
Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c02817
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