【有机】JACS：利用氮杂Heck反应/C(sp3)−H官能团化串联实现环丙基氮杂环的构建

环丙烷常用于在药物设计中调节化合物的亲脂性或调节氮中心的碱性。由于环丙烷的合成相对容易，许多上市药物均可以在分子外周实现环丙烷的修饰，而在其核心骨架结构上实现环丙烷的修饰则较少遇到（Scheme 1A）。利用烯烃的分子内N-Pd和C-H钯化串联是实现环丙基氮杂环骨架构建的有效手段（Scheme 1B）。2015年，杨丹教授课题组在氧化条件下实现了此类过程（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1130）。但是该反应在兼容性和选择性方面存在一定的局限性（Scheme 1C）。最近，英国利物浦大学John F. Bower课题组首次利用氮杂Heck反应/C(sp³)−H官能团化串联过程实现了环丙基氮杂环骨架的构建。利用此方法可以实现含有环丙烷骨架的多样杂环的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c08304上（Scheme 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者认为此反应过程应按照下述机理进行（Scheme 2A）：首先1发生N-O氧化加成得到N-Pd(II)中间体Int-I。随后Int-I中的五氟苯甲酰氧基解离得到Int-I’。接下来Int-I’经历环化得到烷基-Pd(II)中间体Int-II，并通过协同的金属化-去质子型的金属化过程得到四元环钯中间体Int-III。最后，Int-III经历还原消除得到目标环丙烷产物2。

接下来，作者以1a作为模板底物进行条件筛选。首先从CgPH出发合成出15种衍生物，进行配体筛选（Scheme 2C）。最终发现当使用Pd₂(dba)₃ (5 mol%), L3 (25 mol%), Et₃N (100 mol%), CsOPiv (100 mol%), n-Bu₂O (0.1 M)作溶剂，140 ℃反应6小时，可以以80%的分离产率得到产物2a（Scheme 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探索了此合成方法的底物适用性（Table 1A）。实验结果表明取代基R¹可以兼容一系列不同烷基取代（2b-2f）和苯基取代（2g），且具有较大位阻的二级烷基取代基的存在并不会影响反应效率（2b, 2f）。此外，C4和C5上均可以实现取代，分别以80%和52%的产率得到相应的产物2h（dr = 1.3:1）和2i（dr > 15:1）。随后，作者通过变换保护基得到产物2i’，并通过单晶衍射证明了甲基和乙基为顺式关系。这一结果与烯烃的N-钯化反应相一致，主要是由于生成的四元环钯中间体Int-2i是通过非优势环化模式形成的（Table 1B）。当作者使用1j（R¹ = Me）反应时，发现除了以55%的产率得到环丙烷产物2j外，还观察到了螺环产物iso-2j（14%）（Table 1C）。为了提高反应的选择性，作者在C3上引入取代基，选用KOAc作为添加剂并提升反应温度至160 ℃，可以以中等产率专一性地实现螺环产物iso-2k-iso-2m的合成（Table 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

可能是由于6-exo类型的N-Pd化过程较为困难，当作者使用1a的类似物作为原料时并未观察到相应的环丙烷哌啶产物的生成。而者使用构象上限定的起始原料1n-1u并稍微改变反应条件即可克服此类限制，顺利实现了环丙烷哌啶产物2n-2u的合成（Table 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者选择C3酮基取代的起始原料3a反应，在不存在构象限定的条件下通过5-exo 类型的N-Pd化过程以33%的产率实现了哌啶产物4a的合成。此反应过程中所涉及的中间体Int-I’’可以与三种不同类型的C(sp³)-H实现环金属化过程，生成四元或六元环钯中间体。而其选择性地与C3发生金属化，并形成供体-受体环丙烷中间体Int-IV；最后经历开环过程实现哌啶产物4a的合成（Table 3A）。为了进一步提高此过程的反应效率，作者进行了条件筛选，并将4a的产率提高至81%。此外，此体系可以兼容R¹, R²以及 R³的不同取代，以中等至良好的产率得到产物4a-4g（Table 3B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：英国利物浦大学John F. Bower课题组首次利用氮杂Heck反应/C(sp³)−H官能团化串联过程实现了环丙基氮杂环骨架的构建。反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性。利用此方法可以选择性地实现含有环丙烷骨架的多样杂环的合成，具有一定的应用价值。

论文信息：

Cyclopropane-Fused N‑Heterocycles via Aza-Heck-Triggered C(sp³)−H Functionalization Cascades

Changcheng Jing, Benjamin T. Jones, Ross J. Adams, and John F. Bower*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c08304

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