【人物与科研】西南大学刘堂林教授课题组：钌催化烯丙基醇的分子内1,3-芳基迁移反应

导语

烯丙基醇异构成相应的羰基化合物是有机合成中一个很成熟的反应。然而，1,3-碳迁移是一个具有挑战性的领域，因此迄今为止难以实现转化。在此，西南大学化学化工学院刘堂林教授课题组提出了钌催化的1,3-分子内芳基迁移异构化方法，这为合成步骤长、原子经济性高、底物范围广的各种酮提供了一种温和、环保的方法。同时，Ru(III)催化的未活化烯丙基醇的C(sp³)-C(aryl)键裂解可作为过渡金属催化C-C活化的启发性范例。这一成果近期发表在Organic letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03410），该论文通讯作者为西南大学刘堂林教授和李清华博士，第一作者是该组硕士研究生罗珍。

前沿科研成果

钌催化烯丙基醇的分子内1,3-芳基迁移反应

烯丙基醇向酮的转化在有机合成中得到了广泛的研究。在过去的几十年里，人们花了大量的精力从烯丙基醇中获得酮。这一过程通常采用两步：先氧化、然后还原反应来获得饱和的羰基化合物。随着这些方法的不断进步，一锅和氧化还原中性催化氢迁移过程在概念上变得有吸引力并被广泛采用，因为它具有原子经济性，特别是在氧化过程中有温和的反应条件，并且避免了昂贵和有毒试剂的使用。此外，自由基介导的官能团迁移（FGM）是另一种朝向同一目标的强大策略（图1a）。然而，这种转化通常需要生成稳定的中间体，这带来了一些固有的局限性。这个反应的开始需要使用一种外部的自由基引发剂，同时由于四元环跃迁态的不稳定性，难以实现1,3-官能团迁移。
1,3-碳迁移是一个极具挑战性的领域，几乎无人探索。2007年，Hayashi报道了一种利用金属铑催化C-C活化来实现炔基1,3-迁移，提供了一个简便的方案合成一系列手性β-炔基酮。Knowles在2021年通过光驱动质子耦合电子转移（PCET）（图1b）实现了1,3-烷基烯丙基醇的迁移。在这些反应中，C-C键的裂解首先生成α,β-不饱和醛/酮和炔基铑或烷基自由基的迁移片段，然后共轭加成生成β-功能化酮。然而，这一看似娴熟的策略仍然难以实现。因此，继续开展1,3-碳迁移具有挑战性和必要性。
受上述1,3-碳迁移的贡献和作者对过渡金属催化醇C-C键裂解的长期研究的启发，作者实现了钌催化的分子内1,3-芳基迁移，而不需要任何外部自由基引发剂（图1c）。这种新型转变的发展对于下面这些考虑是有价值的：1）对不使用自由基引发剂的分子内1,3-芳基迁移的研究很少；2）Ru(III)催化未活化烯丙基醇的C(sp³)-C(aryl)键裂解是未知的；3）在选择性活化C(sp³)-C(phenyl)和C(sp³)-C(vinyl)键上是困难的，因为消除步骤的活化能差很小；4）它提供了一种复杂的方法来重新生成C(sp³)-C(phenyl)键。

图1 烯丙基醇的官能团迁移

（图片来源：Org. Lett.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究，在最优的反应条件下，多种在对位和间位具有不同取代基的对称α,α-二芳基烯丙基醇1,具有强吸电子的三氟甲基和间氟都可以顺利反应生成相应的产物2。电中性的2-萘基取代丙基醇（1j）和杂环如噻吩也易于转化，得到相应的酮，收率很好。二取代芳基取代烯丙基醇（1k和1l）也可以很好地得到目标产物。特别地，β-甲基取代烯丙基醇（1m）可以在一定的产率下转化为所需的产物。该方法也可以很容易地推广到α-烷基取代烯丙基醇（1o-1s），得到了满意的优良收率（2o-2s）。三元环（1p）的安装以极好的收率完成，而不影响整体反应活性，这表明反应可能不通过自由基过程进行。

图2烯丙基醇的底物范围

（图片来源：Org. Lett.）

为了研究电子对迁移顺序的影响，作者尝试了多种不对称的烯丙基醇3 （图3）。得到两种区域异构体的混合物。一系列对位取代α,α-二芳基烯丙基醇3的反应进展顺利，得到了总产率中等至极好的相应产物（4a-4f和5a-5f）。同时，含有氟、氯、溴和甲基的烯丙基醇（3a-3d）是形成这两种酮的良性反应伙伴。含给电子基团（3e）的底物是有利的，在标准条件下以对甲氧基取代芳基优先迁移为主。研究结果表明，取代苯基普遍优先苯基迁移；具有比苯环更强的电子效应的芳香族基团一般会优先迁移。值得注意的是，芳基上有对三氟甲基取代的烯丙基醇（3f）的结果偏离了这一趋势。为了验证这一趋势，作者对底物（3g-3h）进行尝试，得到了具有中等到良好产率的唯一迁移产物（4g-4h）。无论吸电子基团还是给电子基团，邻位取代芳基环会优先迁移（4i-4k）。这种策略并不局限于苯基迁移反应，2-噻吩酰基、2-呋喃酰基和2-苯并呋喃酰基的杂芳烃迁移在这一过程中也是适用的（4l-4n）。

图3 不对称烯丙基醇的底物范围

（图片来源：Org. Lett.）

为了进一步展示芳基迁移的多样性，作者采用了在邻位、间位或对位上具有不同取代基的γ-芳基取代烯丙基醇6，得到相应酮（7a-7i，图4）。然而，由于这些底物（6d-6i）反应性较低，作者优化了反应条件，以可接受的产率得到相应的产物。而邻位取代底物6i的产率略低，这可能与位阻有关。值得注意的是，RuCp^*Cl₂在γ-芳基取代烯丙基醇6中发挥了重要作用，这是因为在消除过程中，由于C(sp³)-C(phenyl)的活化能与C(sp³)-C(vinyl)的活化能相似，所以RuCp^*Cl₂在C(sp³)-C(phenyl)的活化上具有优异的选择性。

图4 γ-芳基取代烯丙基醇的范围

（图片来源：Org. Lett.）

为了阐明反应机理，作者进行了一系列对照实验。在标准条件下，当1.0当量的丁基羟基甲苯（BHT）存在时，转化不受抑制，2a仍以92%的收率获得。然而，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）后，2a的产率急剧下降，仅20%，并伴有大量的1a残留，这可能是由于TEMPO的强氧化作用所致（图5a）。三元环底物（1p）在没有检测到开环产物的情况下获得了良好的收率。这些对照实验表明，自由基过程可能不参与该反应。为了弄清Ar-Ru是否处于自由状态，作者进行了交叉反应（图5b），选择α,α-二芳基烯丙醇1f与α,β-不饱和酮8在标准条件下反应，得到产物2f作为唯一的迁移产物，收率81%。同时，未检测出4e。此外，当α,α-二芳基烯丙醇1a和1f的混合物在标准条件下反应，得到2a和2f，产率分别为72%和91%。与实验结果一致的是，交叉产物4e和5e未被检测到，说明Ar-Ru并非处于游离状态，进一步证明该转化为分子内1,3-芳基迁移。

在此基础上，作者提出了Ru(III)催化1,3-芳基分子内迁移的催化循环（图 5c）。首先，在碱存在的情况下，Ru(III)配合物与烯丙醇的配体交换形成过渡态A；随后，Ru配合物立即与醛基醇的烯烃配位形成稳定的五元环过渡态B；B发生β-芳基裂解生成α,β-不饱和酮和Ru-Ar，其同时与α,β-不饱和酮的烯烃配位形成过渡态C；C立即共轭加成生成新的C-C键和中间产物D；中间体D进一步与新的烯丙基醇进行反应，释放出A生成所需的酮2。

图5 反应机理的探究

（图片来源：Org. Lett.）

综上所述，课题组实现了一种前所未有的钌催化烯丙基醇分子内1,3-芳基迁移，为一系列酮的合成提供了一种绿色方案。钌催化剂和碱是实现未活化烯丙基醇C(sp³)-C(phenyl)键裂解的关键。此外，该方法具有广泛的底物范围、优异的官能团容兼容性，并可扩展到不需要任何外源自由基引发物的杂芳烃迁移。同时，根据反应中烯丙基醇的取代基，产物具有可预测性和可控制性。更多的对过渡金属催化的1,3-迁移进一步研究正在该组研究实验室进行中。

原文信息：Ruthenium-Catalyzed 1,3-Aryl Redox Isomerization of Allylic Alcohols，Zhen Luo, Xue Zhang, Zheng-Qiang Liu, Chuan-Ming Hong, Qing-Hua Li*, and Tang-Lin Liu*, Org. Lett. 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03410

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刘堂林博士简介

刘堂林，西南大学化学化工学院教授。2008年于南开大学获得学士学位，2014年获得武汉大学理学博士学位，师从王春江教授。2014-2017年在新加坡国立大学从事博士后研究，合作导师为赵宇教授，2017年9月起就职于西南大学。研究领域主要为过渡金属催化的“借官能团”反应以及不对称催化反应，探索简单高效、原子经济性、高选择性的C-C键活化反应。在相关领域发表SCI论文20余篇，包括以通讯作者发表的J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun.等。

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