可见光诱导的光化学合成为有机分子活化以及新反应的设计提供了强有力的工具，反应常常需要外加光催化剂。近年来，在无光催化剂条件下，通过引入可见光激发的电子给体-受体（EDA）复合物引发的自由基反应，也可以实现一些有机转化，不过，高效可控的不对称自由基反应仍是该领域极具挑战性的难题。
目前文献中EDA复合物介导的不对称反应主要通过单一活化策略实现，如Melchiorre课题组发展的烯胺或亚胺离子活化（Nat. Chem. 2013, 5, 750−756; Chem. Sci. 2014, 5, 2438−2442）和相转移催化（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5678−5681）。中山大学药学院鲁桂教授团队另辟蹊径，发展了新颖的EDA复合物双重活化模式（图1），采用光/手性磷酸协同活化，实现了2-烯基取代吡啶的不对称氢烷基化反应，得到一系列具有β,γ-连续叔碳手性中心的吡啶衍生物（图2）。手性磷酸在其中起到双重活化的作用，不仅促进氧化还原活性酯（RAEs）与Hantzsch酯（HEs）原位形成EDA复合物，活化反应底物，也参与后续不对称氢烷基化反应的手性控制。新反应具有很高的收率和很好的立体选择性，不仅提供了光介导催化不对称自由基反应的新模式，也有效解决了吡啶β,γ-位连续手性中心难构建的问题（图3）。相关研究成果近期发表在ACS Catalysis (ACS Catal. 2022, 12, 13065−13074)。
图1 可见光诱导EDA复合物引发的不对称自由基反应：(a) 单一活化策略，(b) 双重活化策略
（图片来源：ACS
Catal.）
图2 光/手性磷酸协同活化EDA复合物实现2-烯基取代吡啶的不对称氢烷基化
（图片来源：ACS
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图3 从2-烯基吡啶出发立体选择性构建手性中心
（图片来源：ACS
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作者先以2-乙烯基吡啶（1a）和苯丙氨酸衍生的氧化还原活性酯2a为模型底物，对反应条件进行了优化，并在最优条件下考察了底物的适用范围（图4）。研究表明，反应具有良好的底物适用性，多种天然或非天然氨基酸衍生的RAEs均能以中等至良好的收率和优异的对映选择性得到目标产物。改变2-烯基吡啶双键上的β-烷基取代基，或者吡啶环上取代基的位置与电子性，都能得到较好的结果。该反应也可以容易放大到克级规模。
图4 反应底物拓展
（图片来源：ACS
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作者通过一系列实验对反应机理进行了研究（图5）。UV/vis光谱实验表明氧化还原活性酯和Hantzsch酯之间形成了分子聚合物，手性磷酸CPA的加入促进了复合物的形成，且具有浓度正相关性。动力学研究与核磁滴定实验均证实了反应体系中三元EDA复合物的存在。控制实验说明烯烃的顺反比例以及氧化还原活性酯上游离的N-H键都会影响反应的立体选择性。
图5 机理研究
（图片来源：ACS
Catal.）
根据实验结果，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，氧化还原活性酯、Hantzsch酯和手性磷酸通过π-π堆积和氢键作用形成三元EDA复合物。随后，EDA复合物在光催化下发生单电子转移及后续的脱羧，得到α-氨基烷基自由基。(E)-烯基吡啶可通过光激发EDA的能量转移异构成(Z)-型烯烃。最后，手性磷酸通过氢键影响α-氨基烷基自由基对(Z)-型烯烃的加成，实现反应的高立体选择性控制。所得到的自由基中间体通过氢原子转移（HAT）得到终产物。
图6 可能的反应机理
（图片来源：ACS
Catal.）
综上所述，鲁桂教授团队通过光/手性磷酸协同活化EDA复合物，实现了2-烯基取代吡啶的不对称氢烷基化反应，以优异的产率和立体选择性得到一系列具有β,γ-位连续叔碳手性中心的吡啶衍生物。机理研究及控制实验均证实了反应中三元EDA复合物的存在以及手性磷酸所起的双重活化作用。
中山大学药学院博士后郭靖和博士生谢莹为论文的共同第一作者，鲁桂教授和翁江副教授为论文的通讯作者。上述工作得到国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金等多项基金的资助。
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