【有机】中科院广州健康院朱强/罗爽团队和中科院北化所钟羽武ACS Catal.：钯催化双亚胺化环化反应高对映选择性构建吡啶并螺烯

手性吡啶并螺烯在光电材料、配位化学、不对称催化等方面具有重要的应用前景,但是这类化合物的不对称合成方法鲜有报道。近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院朱强/罗爽课题组和中国科学院北京化学研究所的钟羽武课题组合作，以高对映选择性完成了手性吡啶并螺烯分子的不对称合成，并对部分产物进行了光学活性探究，相关研究成果以“Palladium-Catalyzed Modular Synthesis of Enantioenriched Pyridohelicenes through Double Imidoylative Cyclization”为题发表在ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.2c04461）。

手性吡啶并螺烯是氮-杂螺烯家族中重要成员，具有广泛而重要的用途，如：作为手性发射体、金属络合物、催化剂、手性助剂等。因此，手性吡啶并螺烯分子的不对称合成受到了有机化学家越来越广泛的关注。目前，手性吡啶并螺烯分子的单一构型异构体主要还是依赖于对外消旋体的手性拆分或者利用HPLC手性色谱柱分离获得。

近十年来，研究人员对吡啶并螺烯类似物的不对称合成方面取得了突破性进展。Tanaka课题组将经典的[2+2+2]环加成反应首次应用于吡啶杂螺烯分子的不对称构建中（图1A）。在此研究之前，该课题组还报道了二炔化合物在Au的催化下，发生连续两次分子内的氢芳基化反应后，并经过两步额外的转化进一步衍生化得到对映选择性保持的吡啶并螺烯分子（图1B）。近期，游书力课题组报道了1-芳基异喹啉衍生物在手性 CpRh(III) 配合物和手性酸的共同催化下，与分子间的炔烃发生碳氢官能化环化反应，以优异的产率和对映选择性得到一系列手性吡啶并螺烯阳离子化合物（图1C）。

尽管取得了可观的进展，但上述策略普遍存在以下局限：1）催化剂价格昂贵且负载量大；2）反应原料的制备步骤繁琐，且线性的策略也限制了产物的多样性；3）产物需要额外的转化才能得到吡啶并螺烯衍生物。4）产物结构特殊，不易拓展。因此，发展低催化剂用量的、底物易于合成且多样化的、汇聚式的不对称手性吡啶并螺烯的合成新方法，对于推动这类螺旋手性化合物的深入研究具有重要的意义。

在本课题组前期工作（J. Org. Chem. 2015, 80, 2223）基础上，增加芳基异腈上的并环数目，降低关环前体分子的拥挤度，作者设计了一系列含有两个异腈基团的联芳基异腈C，通过“一锅化”实现两步亚胺基环化反应，同时构建两个吡啶环，一步构建双吡啶并螺烯（图1D）。

（来源：ACS Catal.）

该方法底物适用范围较广，作者首先研究了芳基碘化物2拓展范围。芳基碘化物对位或间位上的各种取代基，例如F、Cl、Br、CF₃、酯、Ac、Me、OMe和Ph，无论其电子性质如何，都具有良好的耐受性，从而以中到高的产率提供相应的产物，并具有优异的对映选择性。一些易于衍生的取代基（卤素、酯类、Ac）为产物进一步多样化提供了潜力。当测试2-甲氧基碘苯或1-碘萘时，相应的产物分别以63%的产率（92% ee）和74%的产率（88% ee）获得，表明邻位取代基对产率和对映选择性都有负面影响。重要的是，该反应可以进一步扩展到杂环芳基碘化合物，并不会丧失对映选择性。然而，当使用二取代芳基碘化物时，获得了中等的ee值。此外，进行了1 mmol规模的反应以制备3aa，而没有效率损失。根据X射线衍射分析，3aa的绝对构型被确定为M。

（来源：ACS Catal.）

与此同时，作者将1b与2a进行标准反应条件时，与从双异腈1a开始的结果相比，3aa的分离产率更高，ee为97%。这一结果不仅揭示了第二个环化反应为手性生成步骤，也启发了作者将所得吡啶螺旋烯的多样性扩展到非对称取代的吡啶螺旋烯。在标准反应条件下，以高达87%的产率和高达97%的ee获得了取代不同芳基3ba–3bi的吡啶并螺烯。此外，制备了三氟甲基取代氮杂[4]螺烯异腈1c，并将其应用于环化反应中。正如预期，相应的三氟甲基取代对映体富集的吡啶螺旋烯3ca–3ci的产率高达85%，ee高达98%。

（来源：ACS Catal.）

该方法同样适用于构建含呋喃环的手性吡啶并螺烯。产率高达83%，ee值高达96%。

（来源：ACS Catal.）

通过对部分化合物进行光学活性测试可知，对映体在基态和激发态均保持手性，且具有出色的CPL活性。

（来源：ACS Catal.）

最后，作者还进行了DFT计算，以探索反应机理和对映选择性的来源。计算结果与实验结果吻合，双异腈底物的两个异腈是先后发生亚氨基环化，且第二个环化反应为手性生成步骤。

（来源：ACS Catal.）

总结：

作者开发了一种钯催化双亚胺化环化不对称构建吡啶并螺烯的方法。这一反应的创新点主要体现在以下三个方面：1）双异腈关环前体的合成相对简便，引发关环的芳基碘化物便宜易得，这样的双分子汇聚反应模式为产物的多样化快速构建提供了可能；2）催化剂用量低，成键效率高，一步生成了4个C-C键，同时构建2个吡啶环；3）通过中心母核的改变，以及控制异腈先后关环的调节，不仅可以对映选择性选择性的合成不同取代的[6]螺烯，而且可以把常见的呋喃环连同吡啶一同杂化进入螺烯，极大地丰富了手性吡啶并螺烯的种类。该研究不仅可以很好地解决当前手性吡啶并螺烯不对称合成的诸多弊端，使快速构建结构及取代多样性的手性吡啶并螺烯分子成为可能，而且对研究它们的光电性质及在不对称合成中的应用，都具有重要的意义。

这一成果近期发表在ACS Catal.上（ACS Catal. 2022, 12, 13034），本篇工作通讯作者为朱强研究员、罗爽副研究员、钟羽武研究员。广州健康院博士研究生余婷和北京化学所李仲秋分别为该论文的第一作者第二作者。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目的支持。

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