【有机】五邑大学刘君羊课题组Org. Lett.封面：des-Thiomethyllooekeyolide A的全合成

导语

近日，五邑大学刘君羊课题组同北京大学叶涛教授合作报道了des-thiomethyllooekeyolide A 的首次不对称全合成。该全合成利用迭代的aldol反应和Brown crotylation反应构筑了C16-聚酮碳链的八个立体中心，利用Shiina酯化条件实现大环化，并在酸性条件下脱除保护基的同时形成吡喃半缩酮，最终实现该分子全合成并确定了des-thiomethyllooekeyolide A的所有立体化学。相关成果以”Total Synthesis of des-Thiomethyllooekeyolide A“为题在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02412），文章被遴选为当期杂志的Supplementary Cover Page介绍。

前沿科研成果

黑带病（BBD）是1973年由Antonius在西加勒比海伯利兹的珊瑚礁上观察到的第一个珊瑚疾病，它对世界各地的珊瑚礁生态系统产生了重大影响。黑带病（BBD）这一破坏性的微生物群体是由蓝藻菌Roseofilum reptotaenium主导的，该病影响着全世界的珊瑚。

图1. Looekeyolides A和B以及des-tiomethyllooekeyolide A的结构（来源：Org. Lett.）

2019年，Paul从加勒比和太平洋珊瑚礁的不同地理区域收集的BBD珊瑚黑带层次级代谢物中分离出了looekeyolides A和B，期望发现可能对Roseofilum reptotaenium蓝藻菌和BBD层增殖有重要作用的化学信号或细胞毒素。Looekeyolides A和B是一个20元环的聚酯类化合物，包含一个8手性中心（包含一个手性三级羟基）以及一个半缩酮结构的长链片段。Looekeyolide A仅在氦气下稳定，分离作者认为looekeyolide B是前者中硫醚被氧化的产物。由于looekeyolide B是R/S亚砜的混合物，对结构鉴定带来了巨大困难。为此，分离作者对looekeyolide B进行衍生化得到了des-tiomethyllooekeyolide A，并通过其单晶和水解后的氨基酸产物鉴定了des-tiomethyllooekeyolide A的绝对立体化学。在本研究中，五邑大学海洋医药创新中心的刘君羊课题组报道了des-tiomethyllooekeyolide A的首次全合成，并确证了其绝对立体化学，同时也间接确定looekeyolides A和B的立体化学。
鉴于分子中吡喃酮结构存在一定不稳定性，作者考虑在合成后期引入改结构单元，并选择分子左侧的酯键为关环位点，进一步断键右侧酯键即得到片段4和片段5。对于片段5，可以从片段6和7经分子间syn-aldol反应获得。

图2. des-Tiomethyllooekeyolide A的逆合成分析（来源：Org. Lett.）

首先是甲基酮6的合成。从商业可得的醛8出发，利用Kobayashi发展的手性助剂控制的aldol反应，以89%的高收率得到目标产物10，构筑出了所需的手性三级羟基，dr > 10:1。随后，用NaBH₄还原底物10中的手性助剂，用TBDPS选择性保护所得的一级醇，二级醇在NaH、MeI条件下甲醚化得到产物11。在PPTS、EtOH条件下选择性脱除一级TBS后，将其用TEMPO/TCCA氧化体系氧化到醛，并发生Brown crotylation反应，以4:1的选择性得到产物12，三步总收率达78%。之后，作者尝试用PMBBr、NaH的条件保护底物12中的二级醇，但即使在加热的条件下也仅得到微量的目标产物。最后，作者发现用KHMDS为碱，加入PMBBr-TEA的混合试剂后，能以74%的中等收率得到产物13。在NaIO₄/OsO₄条件下切断末端双键得到醛，起初尝试Brown allylation但是选择性只有2:1。但将其直接用烯丙基格氏试剂加成、DMP氧化后，-30度下，用NaBH₄-MeOH还原体系可以以大于10:1的选择性得到产物15。化合物15的相对立体化学可以通过将其转化为PMP缩酮产物16的NOE核磁实验来确定。将化合物15甲醚化后，在45度加热、TBAF下脱除TBDPS保护基，得到的一级醇经3步转化得到Winreb酰胺化合物18。随后，将底物18中的PMB换成TBS后，用MeLi试剂加成得到甲基酮6。这里需要指出的是，如果底物12直接用TBS保护（正如合成设计的那样），在随后对15的TBS保护基类似物进行甲醚化时，在强碱条件下（NaH）容易发生氧上的TBS迁移，其他条件下要么不反应，要么底物分解。所以，底物12只能临时用PMB保护再换回TBS保护基。

图3. 甲基酮6的合成路线（来源：Org. Lett.）

图4. des-Tiomethyllooekeyolide A的的全合成路线（来源：Org. Lett.）

片段7是通过丁醛的anti-aldol反应来制备。得到片段6和7以后，作者开始尝试利用aldol反应实现片段链接。作者经过一段时间的尝试，发现该反应的选择性和抗衡离子有关。当用2当量LDA或LiHMDS时，anti Felkin产物20b是主要产物，20b:20a分别为15:1和10:1。而当改用2当量的KHMDS或NaHMDS时，反应选择性发生反转20a:20b分别为4:1和2:1。该反应收率偏低可能是由于甲基酮α位的大位阻原因造成的。所得的20a和20b用硅胶柱无法分离，该混合物用TBSOTf保护二级羟基，用DDQ脱除PMB后，2个异构体可以顺利分离，并以58%的收率得到羟基酮化合物5。该化合物很不稳定，在氘代氯仿中静置过夜会完全转化为半缩酮21。作者对其进行了NOE实验，确认其相对立体化学是所需要的构型。
得到关键中间体5后，作者起初尝试用Yamaguchi酯化及Keck酯化等条件与片段4连接，但是没有分离到目标产物。为了解决这一棘手问题，作者采用了活性更高的酰氯接酯键，反应顺利发生，以89%的收率得到目标产物23，反应过程中没有发生消旋现象。用二乙胺脱除Fmoc后与氨基酸24在PyAOP缩合试剂作用下，得到高级中间体25。随后，将末端双键经3步转化为酸后开始尝试大环内酯化。一开始采用的是Yamaguchi条件，但是产率只有41%。改用Shiina的MNBA酸酐的条件，关环产率可以达到65%。最后，在盐酸-THF条件下脱除TBS保护基，随后加入Pd/C, 置换H₂后脱除苄基，得到最终产物des-thiomethyllooekeyolide A。所得产物的谱图和旋光值与分离文章的数据均能吻合，从而确证了des-thiomethyllooekeyolide A的绝对立体化学，同时也间接确定了looekeyolides A和B得绝对立体化学。
总结： 作者利用aldol反应、crotylation反应、Shiina酯化、合成后期形成半缩酮等关键反应完成了des-thiomethyllooekeyolide A的首次不对称全合成。五邑大学海洋医药创新研究中心的刘君羊是该论文的第一作者兼共同通讯作者（作者：Junyang Liu,* Ying Chen, Hendrik Luesch, and Tao Ye*）。该工作得到了广东省自然科学基金、广东省教育厅基金项目的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

课题组简介

刘君羊，博士，硕士生导师；2012年1月毕业于北京大学（导师为叶涛教授），2015-2021年间在南方科技大学李闯创教授课题组担任研究助理教授和研究副教授职位；2022年2月以特聘教授岗位加入五邑大学生物科技与大健康学院，海洋生物医药创新研究中心。刘君羊博士共发学术表论文18篇，其中以（共同）第一作者/（共同）通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Chem、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chinese J. Chem.、J. Org. Chem.、Green Synthesis and Catalysis等国际刊物上发表研究论文11篇，包括首次实现了复杂甾体天然产物cyclocitrinol的不对称全合成以及萜类天然产物cerorubenic acid-III的不对称全合成。 五邑大学海洋生物医药创新中心，是江门市海洋创新发展研究中心下设的五大海洋科学研究中心之一。五邑大学通过整合校内生物医药优势学科及人才资源、联动校外合作单位优势力量，支撑海洋生物医药创新中心建设。该中心将有效促进五邑大学药学学科博士点建设，为江门市海洋经济发展提供人才、技术保障，中心常年招收硕士研究生。

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。