【有机】河南师范大学郭海明教授课题组：嘌呤与D-A环氧乙烷不对称去芳构化[3+2]环加成反应合成嘌呤并[3,2-c]恶唑化合物

导语

嘌呤及其衍生物是自然界中最常见的含氮杂环化合物。这些化合物中有许多具有重要的生物活性，包括抗病毒、抗肿瘤、抗菌以及抗真菌活性。三环嘌呤是嘌呤衍生物中一类重要的化合物，研究表明，一些三环嘌呤衍生物比它们的双环母核化合物表现出更多样化或更强的药理活性。例如，在茶碱化合物的母核结构上增加第三个环，从而形成三环茶碱衍生物II，使其母体化合物的药理活性从兴奋剂变成了具有低温活性的镇静剂。除此之外，三环嘌呤核苷VI比其母体化合物3′-叠氮-3′-脱氧鸟苷（AZG）表现出更好的抗HIV活性（如图1）。因此，想要充分挖掘三环嘌呤衍生物的潜力，必须要开发出高效合成这类化合物的新方法。

（图1，来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

近日，河南师范大学郭海明教授课题组报道了一种通过Ni(II)/双齿恶唑啉配体催化的取代嘌呤与D-A环氧乙烷的不对称去芳构化[3+2]环加成反应，合成手性嘌呤并[3,2-c]恶唑化合物，并且通过进一步结晶富集，产物的ee值高达99%。通过对产物进行生物活性测试，作者发现该化合物具有良好的抗肿瘤活性，为后续化合物的药物活性研究提供了基础。

（图2，来源：Org. Lett.）

首先，作者使用2,6-二氯-(E)-9-丙烯酸乙酯嘌呤化合物（1a）和2,2-二羧酸二乙酯苯基环氧化合物（2a）作为模板底物。在Ni(ClO₄)₂·6H₂O作为金属催化剂，双齿恶唑啉配体L7作为手性配体的条件下，能以75%的ee值和94%的收率获得目标产物，产物在甲醇/正己烷中结晶，将母液浓缩后，产物能以95% ee和69%的收率被获得。
随后，作者在最优条件下对该反应的底物普适性进行考察。首先，2,6-二氯嘌呤化合物N-9位被不同丙烯酸酯取代的底物，在标准条件下都能很好地反应，给出较好的反应结果（3a-3d）。除此之外，各种官能团取代的D-A环氧乙烷化合物也都能很好地适应反应条件，给出较好的结果（3e-3t）。不仅如此，1-萘、2-萘和2-噻吩取代的环氧乙烷化合物，也都能以中等的产率和ee值获得目标化合物（3u-3w）。

（图3，来源：Org. Lett.）

最后，作者考察了嘌呤2-位和6-位，以及N-9位不同取代基在标准条件下的反应情况，当2,6-二氯嘌呤的N-9位取代基为苄基（1i）、苯基（1j）、Ts（1k）、Bz（1l）或Boc（1m）时，反应均没有得到环加成产物。当改变2,6-二氯嘌呤的N-9位取代基为Z-式丙烯酸酯（1n），或者α-取代的类似物（1o），反应都能很好地进行，只是所获得的去芳构化产物均是消旋产物（3na-3oa）。当使用不饱和酮类取代的底物时（1p），产物的收率为69%，ee为34%（3pa）。当使用饱和的丙酸乙酯类底物时（1q），没有检测到环加成产物的生成。

基于此，作者给出了在标准条件下，部分嘌呤底物不能如期发生反应的可能原因:（1）嘌呤环上的电子效应在去芳构化环加成反应中起决定性作用，适当的吸电子基团可以促进反应的进行。嘌呤环上的两个卤素取代基（2位和6位）和N-9位取代基中的C=C键，是克服苛刻电子效应的理想组合。（2）由于E-式丙烯酸酯对产物的对映选择性有显著影响，因此该取代基的羰基可能参与催化剂的配位。

（图4，来源：Org. Lett.）

不仅如此，作者还尝试了在标准条件下的克级反应，目标产物同样取得了良好的收率和ee值。通过对产物进行进一步衍生实验，衍生后化合物的对映选择性均得到了保持。

（图5，来源：Org. Lett.）

最后，作者以5-氟尿嘧啶作为阳性对照，测试了所合成的三环嘌呤化合物对HCT-116和SW480人结肠癌细胞株的体外抗肿瘤活性。外消旋化合物3a、3ea和3n对HCT-116和SW480细胞系的抗肿瘤活性（IC₅₀分别为2.74-7.90 μM和2.55-12.43 μM）比5-氟尿嘧啶抗肿瘤活性更加优异（IC₅₀分别为9.8和11.23 μM）。这一结果也说明了所合成的嘌呤并[3,2-c]恶唑化合物在药物化学中的潜在应用价值。

（图6，来源：Org. Lett.）

综上所述，郭海明教授课题组首次报道了一种嘌呤化合物与D-A环氧乙烷化合物的催化不对称环加成反应，该方法是构建手性嘌呤并[3,2-c]恶唑化合物的一种有效策略，以中等至良好的产率、高化学选择性和良好的对映体选择性获得嘌呤去芳构化环加成产物。并且通过结晶富集，产物的ee可达99%。在标准条件下，克级反应规模的正常进行及化合物的衍生实验和对目标产物的生物活性测试结果，也进一步说明了该合成方法的实用性。
该项工作以“Highly Chemoselective Synthesis of Purino[3,2-c]oxazoles via the Asymmetric Dearomative [3+2] Cycloaddition of Purines with Donor–Acceptor Oxiranes”为题发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02773）。论文作者为：Meng-Cheng Zhang, Dong-Chao Wang, Hai-Ting Wang, Gui-Rong Qu, Hai-Ming Guo，郭海明教授和王东超副教授为论文共同通讯作者。

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郭海明教授简介

郭海明，二级教授，博导，河南省有机功能分子与药物创新重点实验室副主任，河南省药学会副理事长，国家万人计划领军人才，中原学者，享受国务院特殊津贴专家，国家中青年科技创新领军人才，百千万人才工程国家级人选，国家有突出贡献中青年专家，教育部新世纪优秀人才支持计划获得者。郭海明教授课题组致力于核苷化合物的结构选择性修饰，主要研究领域有不对称合成；核苷的选择性结构修饰；分子的荧光标记与荧光识别；核苷类药物的设计与合成。在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、J. Med. Chem.、ACS Catal.等国际学术期刊发表论文100余篇，出版专著1部，受邀参编国际著作1章，并获20余项授权发明专利。

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