OL：天然产物 (−)-Ceforalide B and (−)-Cephanolides B−D的全合成

近日，西北大学化学与材料科学学院胡向东教授团队在Org. Lett.上发表了题为“Total Synthesis of (−)-Ceforalide B and (−)-Cephanolides B−D”的论文（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02679），报道了以烯化/6Π电环化/氧化芳构化级联反应和钴盐/溴盐/NHPI促进的苄位空气氧化为关键转化的三尖杉萜(−)-Ceforalide B and (−)-Cephanolides B−D的全合成。

近年来，三尖杉萜家族天然产物由于其良好的生物活性及复杂的结构引起了合成化学家的广泛兴趣，胡向东课题组在完成(+)-3-deoxyfortalpinoid F、(+)-fortalpinoid A、 (+)-cephinoid H全合成的基础上（Angew. Chem. Int. Ed.，DOI: 10.1002/anie.202108034），将目光转移至(−)-Ceforalide B（1） and (−)-Cephanolides B−D （2-4）。

（来源：Org. Lett.）

其逆合成分析如图所示，作者认为天然产物1、2、3、4都具有相近的五环骨架I，结构的区别在于C13-C15取代模式的不同及不同的苄位氧化态。化合物I可以由化合物5通过苄位选择性氧化得到。化合物5可以由化合物6通过烯化/6Π电环化/氧化芳构化级联反应构建。

首先进行的是(−)-Cephanolide B的合成。从胡向东教授课题组前期得到的化合物(−)-7出发，将化合物8做成炔基锂试剂进攻化合物(−)-7得到非对映体1：1的化合物9，对9进行IBX氧化得到化合物10，再经Pauson−Khand反应得到化合物11，化合物11在Wittig反应后，接着经过6Π电环化关环和NMO氧化芳构化实现了对化合物13的合成。在m-CPBA/BF₃·Et₂O作用下，将缩醛13氧化为内酯14。随后在Et₃SiH/TfOH的作用下还原脱羰得到化合物15。最后，使用BBr₃将乙基脱去得到天然产物(−)-Cephanolide B。

（来源：Org. Lett.）

作者随后将合成目标转移到在C13-C15具有相同取代基的天然产物1和4上，作者以化合物(−)-7出发，与16制备所得炔基锂试剂发生亲核加成反应、DMP氧化、Pauson−Khand反应得到化合物17，化合物17发生Horner–Wadsworth–Emmons反应将羰基烯烃化后经NMO氧化芳构化得到化合物19。19先经缩醛氧化为内酯、后经还原脱羰基得到化合物20。经过多种条件的筛选，作者发现NHPI体系对化合物21的苄位氧化有较好的活性，当NHPI与钴盐、溴盐联用时可以选择性氧化C7和C10位，通过对钴盐、溴盐、温度、溶剂的筛选，作者在最优条件下以40%产率得到4。当将溶剂变为苯甲腈时，得到的主要产物为天然产物1。

（来源：Org. Lett.）

之后，作者将目标转移到结构类似的天然产物3上，从已知化合物17出发，通过烯化/6π电环化/氧化芳构化级联反应构建苯环得到化合物21，21经缩醛氧化为内酯和羰基还原脱除得到化合物22，22经苄位氧化主要生成天然产物3。同时，作为次要产物的氧化中间体23也可经进一步的苄位氧化转化为天然产物3。

总结：作者从已有的原料出发，通过4-7步反应成功完成了天然产物(−)-Ceforalide B and (−)-Cephanolides B−D的全合成，(−)-Ceforalide B的全合成为首次报道。

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