【人物与科研】西安交大李鹏飞课题组Angew. Chem.：新骨架手性联吡啶配体促进的立体汇聚型不对称羧基化反应

导语

手性羧酸一直以来作为药物，尤其非甾体抗炎药物和天然产物中的重要结构单元，在有机合成中广泛受到关注。西安交通大学李鹏飞课题组近期发表新型手性联吡啶配体支持的镍催化苄基（类）卤化物不对称羧基化反应。与之前合成手性α-芳基羧酸的方法不同，该方法避免使用有害气体、反应条件温和、操作简单。反应不仅可用于合成多种布洛芬家族抗炎药，其产物也可作为关键中间体方便地转化成多种手性衍生物。相关研究成果以“Nickel-Catalyzed Enantioconvergent Carboxylation Enabled by a Chiral 2,2'-Bipyridine Ligand”为题发表在Angew. Chem.（DOI: 10.1002/anie.202213943）。

前沿科研成果

新骨架手性联吡啶配体促进的立体汇聚型不对称羧基化反应

2-芳基手性羧酸是非甾体抗炎药物（布洛芬家族）的关键结构部分，同时也广泛存在多种天然生物活性分子中，如东莨菪碱、丹酚酸B。因此，发展高效高对映选择性地构建含有此类羧酸结构的不对称催化反应具有重要意义。

图1. 含有手性α-芳基丙酸及其衍生物的药物与天然产物（来源：Angew. Chem.）

除了手性拆分法外，传统手性羧酸的不对称催化合成路径主要依赖贵金属与手性含磷配体催化的α,β-不饱和酸不对称氢化反应。最近，Chirik、张绪穆教授等报道了使用镍、钴等廉价金属催化的不对称氢化反应，可以高选择性地合成手性羧酸。但此类合成所采用的a,b-不饱和酸原料通常需要经过多步骤合成。除此之外，关正辉教授等报道的钯催化不对称烯烃氢羰基化也为合成手性羧酸提供了有效方法。
温室气体二氧化碳（CO₂）可作为一种储量丰富、廉价易得、无毒安全的C1源来制备高附加值精细化学品。但由于其自身的相对化学惰性，它的转化面临重要挑战。传统合成可利用预制备的金属试剂与二氧化碳发生羧基化反应。近年来，Martin、余达刚、König等教授课题组使用过渡金属、光氧化还原及电化学催化的方法实现了卤化物或烯烃的消旋羧基化反应，这些方法显著提高了反应的兼容性。然而，发展通用的催化不对称羧基化反应仍然存在显著挑战。

图2. α-芳基丙酸合成方法（来源：Angew. Chem.）

金属催化不对称反应的关键在于寻找合适的手性配体。2,2'-联吡啶广泛使用于金属催化反应，但广泛适用的手性联吡啶配体非常稀少。近期，西安交通大学李鹏飞课题组开发了一类新骨架手性联吡啶配体SBpy，实现了在温和条件下镍催化苄基卤化物及季铵盐的不对称还原羧基化反应，高效、高对映选择性地合成了一系列手性羧酸。

图3. 镍催化不对称羧基化反应及转化（来源：Angew. Chem.）

随后，作者通过一系列的机理验证实验例如自由基捕捉实验、非线性效应、控制实验等，提出了一种合理的镍催化自由基型立体汇聚路径和路易斯酸辅助CO₂活化的催化循环。

图4. 镍催化不对称羧基化反应机理（来源：Angew. Chem.）

总之，李鹏飞课题组高效、高选择性地实现了镍催化立体汇聚型不对称羧基化反应，在温和条件下合成了具有药用价值的手性羧酸类化合物，其成功关键在于手性2,2'-联吡啶配体SBpy的使用。反应再次展示了独创性SBpy配体设计的有效性，为手性分子的选择性合成提供了新工具，为相关手性催化剂的设计提供了新思路。
该研究成果发表于国际化学领域权威期刊《德国应用化学》Angewandte Chemie International Edition。该论文第一作者为西安交通大学前沿院博士研究生王凌华，通讯作者为前沿院李鹏飞教授。研究工作得到了国家自然科学基金委员会和陕西省科学技术厅的资助。

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李鹏飞教授课题组简介

李鹏飞教授课题组长期致力于以氮、硼为配位原子的新型配体的设计及其在催化反应中的应用。前期发展了N,B-双齿配体，实现了高效的铱催化芳基C-H硼化反应，开拓了含硼配体的新方向（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 8058; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 91）。在此基础上，课题组经过多年努力，建立了一种结构高度可调的新骨架手性吡啶单元。以包含此单元的N,B配体，实现了铱催化不对称C-H硼化反应（ACS Catal., 2021, 11, 7339）。进一步研究发现，以此骨架为基础的新型手性联吡啶配体SBpy可成功应用于镍催化不对称还原加成、Ullmann反应、羧基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202117843；Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e 202212108；Angew. Chem. Int. Ed., 2022, e202213943）。李鹏飞教授课题组吡啶衍生配体的研究扩展了手性配体的类型，为不对称催化反应以及药物的高效合成提供了新思路和新工具。

李鹏飞教授简介

李鹏飞，男，西安交通大学前沿科学技术研究院教授、博士生导师，基础交叉研究中心副主任。2004年在南开大学获得硕士学位，2010年博士毕业于德国海德堡大学，同年到美国麻省理工学院从事博士后研究。2011年底加入西安交通大学，主要研究方向为主族元素化学和均相催化有机合成。已主持国家自然科学基金项目5项及陕西省杰出青年基金。至今在Chem、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Soc. Rev.等国际著名刊物上发表SCI论文60余篇，已授权发明专利6项，参编英文专著两部。曾获亚洲核心计划讲座奖、德国蒂姆化学期刊奖、英国皇家化学会Chem. Commun.新兴科学家、陕西省“青年科技新星”、西安交通大学A类青年拔尖人才、仲英青年学者等荣誉。荣任Chinese Journal of Chemistry期刊青年编委，2019年中国化学会元素周期表年元素代言人。
李鹏飞教授课题组主页：
https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/lipengfei/home。

关于人物与科研

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