最近，澳大利亚国立大学Michael S. Sherburn课题组以两次HDA（hetero-Diels−Alder）反应和后期加氢还原-张力释放氧化还原异构化为关键反应，实现3个苦参碱类生物碱的8步全合成。作者同时合成了其16位碳类似物，并通过后期转化得到相关的10个天然产物。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09804）。
在亚洲、南美洲、澳大利亚地区，槐属植物（Sophora genus of plants）常被用作传统中药材使用，其所含有的活性成分多属于苦参碱（matrine）类生物碱（4, Figure 1A）。苦参碱类生物碱是一种由喹诺里西啶AB二环（quinolizidine）、哌啶C环和哌啶酮D环组成的四环化合物。其中生物碱(cis, cis, anti)-matrine（2）在自然界中存在量最丰富，(cis, cis, syn)-isomatrine（1）和(trans, trans, anti)-allomatrine（3）存在量相对较少。生物碱matrine（2）具有抗癌活性，能抑制多种癌细胞株的增殖并诱导凋亡。此外，matrine（2)还具有抗病毒活性，被用于乙型肝炎的临床治疗。生物碱isomatrine（1）和allomatrine（3）因为自然来源稀少而少有生物活性研究。
（Figure 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
目前为止，有三个课题组完成了生物碱(±)-matrine（2）的全合成，有一个课题组完成了生物碱(±)-allomatrine（3）的全合成，生物碱(±)-isomatrine（1）的全合成尚未有人报告。最近，澳大利亚国立大学Michael S.
Sherburn课题组报道了这三个非对映异构生物碱的8步全合成。其逆合成分析如Figure 1B所示，合成子8、9、10经两次偶联反应转化成[3]树枝烯7（[3]dendralene），7经两次HDA（hetero-Diels−Alder）反应，分别构建起C环和B环，得到关键前体四环烯烃5。5经动力学控制的催化加氢，在更易接近的凸面发生加氢还原（见图1分析），转化成生物碱(±)-isomatrine（1）。同时，在还原过程中，易发生张力释放的氧化还原异构化，先在酰胺氮的C11位发生异构化，然后在氨基氮的C6位发生异构化，生成热力学更稳定的生物碱(±)-matrine（2）和(±)-allomatrine（3）（详见Figure 1C的DFT-M06-2X/(6-311+G(d,p))能量计算）。
（图1, 自制，5的DFT-b3lyp/6-311g(d,p)优化结构）
苦参碱类生物碱的全合成（Schemes 1-2）：
基于Figure
1的逆合成分析，作者开展全合成研究。如Scheme 1所示，化合物11经臭氧裂解-Ramirez型二溴烯烃化一锅法大规模制备二溴烯烃12。12经单次Negishi偶联，得到Z-二烯13。13经酰胺化-酰胺氮甲氧基甲基化得到化合物15。15和E-烯基硼酸酯16（由17经2步反应制备）发生Suzuki−Miyaura sp2−sp2偶联，转化成[3]树枝烯19（6:1）。该偶联反应中，亲核片段烯基构型得到保持（E至E），亲电片段烯基构型发生翻转（Z至E），从而得到6:1的几何异构体。化合物19经三氟乙酸处理得到中间体N-酰亚胺20，接着发生第一次分子内HDA反应，构建起C环，得到化合物21。21经三氟乙酸脱Boc，得到中间体三氟乙酸盐22。22和甲醛水溶液加热反应得到中间体亚胺23，23选择性在二烯上方发生第二次分子内HDA反应，构建起AB环，得到四环烯烃24。最后，24经加氢还原，得到三个生物碱isomatrine（1）、matrine（2）、allomatrine（3）的混合物。其中，钯碳/氢气条件下会得到1、2、3比例为1:4:1的混合物。氧化铂/氢气条件下会得到1、2、3比例为2:1:0的混合物。作者认为该加氢还原步骤经历了亚胺中间体的脱氢-加氢过程，从而导致C11位和C6位的异构化。同时，作者发现matrine（2）在Shvo催化剂催化下高温反应，会发生氧化还原异构化，转化成allomatrine（3）。
（Scheme 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
同时，作者开展了后期结构修饰，得到10个相关天然产物（Scheme S1-S3）。包括：1）(+)-matrine（2）经一步去饱和化得到(–)-sophocarpine（S9, X-ray），S9再分别经攫氢异构化成(+)-lehmanine（S12），经m-CPBA氧化成(+)-sophocarpine-N-oxide（S13）。2也可以经m-CPBA氧化成(+)-matrine-N-oxide（S10，X-ray），经还原得到(+)-matridine（S11）（Scheme S1）；2）(+)-matrine（2）被氧化成S14后，分别经硼氢化钠介导、在更易接近的凸面发生氢转移得到(+)-allo-sophoranol（S15, X-ray），其经三乙酰硼氢化钠和底物羟基络合控制的、凹面氢转移得到(+)-sophoranol（S16, X-ray）（Scheme S2）；3）(+)-allomatrine（3）分别经还原得到(+)-allomatridine（S17,
X-ray），经氧化得到allomatrine-N-oxide（S18），经一步去饱和化得到(+)-allosophocarpine（S19, X-ray)（Scheme S3）。
（Scheme S1 in SI, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
（Scheme S2 in SI, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
（Scheme S3 in SI, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
最后，作者以[3]树枝烯36为原料，经乙烯基溴化镁取代反应得到化合物27。27经布朗斯特酸催化的IMDA反应，得到顺式稠合二环28。28易在碱性条件下异构化成热力学稳定的反式稠合二环29。29再发生分子内杂IMDA反应，即可得到天然产物的16位碳类似物31。
（Scheme 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，Michael S. Sherburn课题组通过两次HDA反应和后期加氢还原-张力释放氧化还原异构化等关键反应，实现3个苦参碱类生物碱的高效合成。作者期待这两种新颖的合成反应能取得更广泛的应用。
Total Synthesis of Matrine
Alkaloids
Nicholas L. Magann, Erin
Westley, Madison J. Sowden, Michael G. Gardiner, and Michael S. Sherburn*J.
Am. Chem. Soc. DOI:
10.1021/jacs.2c09804
CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。